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HEMOSTASE 


Physiologic et exploration de l hemostase 


Hemostase primaire 


E. Dupuy, S. Levy-Toledano 




L hemostase primaire represente l’ensemble des interac- 
tions complexes entre la paroi vasculaire, les plaquettes 
ct les proteines adhesives, qui aboutissent a l’obturation 
he la breche vasculaire. Les plaquettes sanguines jouent 
ra role central dans les mecanismes hemostatiques, par 
leur interaction avec le vaisseau, par leur participation 
i. Ia coagulation et a la fibrinolyse, par leur role dans la 
retraction du caillot. 


Physiologie 

Paroi vasculaire 

• L endothelium vasculaire joue un role majeur dans la 
regulation de l’hemostase incluant Themostase primaire, 
la coagulation et la fibrinolyse. Concernant l’hemostase 
primaire, les cellules endotheliales synthetisent la pros- 
tacycline, puissant agent vasodilatateur et anti-agregant 
plaquettaire, et le facteur Willebrand (vWF), secrete a la 
r'ois vers le milieu plasmatique et vers le sous-endothe- 
iium, ou il reste ancre pour permettre l’adhesion plaquet- 
taire au sous-endothelium. 

• Le sous-endothelium represente la region de l’intima 
des vaisseaux sur laquelle s’amarre la cellule endothe- 
liale. A l’inverse de l’endothelium, le sous-endothelium 
est thrombogene, et va permettre l’adhesion preferen- 
tielle des plaquettes sanguines. 


Interaction plaquettes-paroi vasculaire 

Les interactions cellulaires et les interactions des pla- 
quettes avec les proteines adhesives du sous-endothelium 


font intervenir des recepteurs presents sur la membrane 
native des plaquettes ou exposes lors de l’activation pla- 
quettaire. Ces recepteurs sont des glycoproteines appar- 
tenant a la famille des integrines. 


Adhesion plaquettaire et facteur Willebrand 

Normalement, les plaquettes non activees ne se fixent 
pas au vWF circulant, mais elles adherent « a la de- 
mande » sur le vWF ancre dans le sous-endothelium, au 
site de la breche vasculaire. Ce phenomene permet done 
l’arret du saignement in situ. 

Deux fonctions essentielles sont attributes au vWF. La 
premiere est de permettre le transport du facteur VIII 
dans le sang circulant et d’assurer la stabilite de son acti- 
vite coagulante, tres labile. La seconde fonction du vWF 
est de former, grace a des sites de liaisons specifiques, un 
pont moleculaire, d’une part, entre les plaquettes et la 
paroi vasculaire lesee, permettant l’adhesion plaquet- 
taire et, d’autre part, entre les plaquettes elles-memes, 
permettant l’agregation plaquettaire et la formation du 
thrombus. 

Les plaquettes non activees se lient au vWF par le complexe 
glycoproteique Ib-IX. Le vWF peut egalement se fixer aux 
plaquettes activees par le complexe glycoproteique Ilb-IIIa. 


Adhesion des plaquettes au collagene 

Le collagene est capable d’induire l’agregation plaquet- 
taire apres une phase de latence qui correspondrait en 
partie a l’adhesion des plaquettes au collagene. Cette 
adhesion est un phenomene rapide, irreversible, depen- 
dant de l’etat de maturation du collagene et de son degre 
de polymerisation. 


388 • E. Dupuy, S. Levy-Toledano 


Activation plaquettaire 

A la suite de Tadhesion plaquettaire aux structures sous- 
endotheliales in vivo ou de Taction d’un stimulus externe 
in vitro (ADP, thrombine, collagene...), les plaquettes 
sont activees. Cette activation entraine des changements 
morphologiques qui sont declenches en 10 a 20 secondes. 
L’activation plaquettaire est mediee par des metabolis- 
mes biochimiques tres precoces permettant la transduc- 
tion du signal aboutissant au phenomene de secretion, 
et a Texposition du complexe glycoproteique Ilb-IIIa 
(GP Ilb-IIIa) permettant Tagregation. 


Phenomenes de secretion 

Trois types de granules intraplaquettaires, granules 
denses, granules a et granules lysosomiaux (tabl. I) vont, 
apres activation, liberer leur contenu et permettre le 
recrutement d’autres plaquettes. 


TABLEAU I Les differents types de granules plaquettaires et 
leurs constituants. 


Granules denses 

Granules a 

Lysosomes 

ATP, ADP 

PF 4 

Phosphatase acide 

Serotonine 

P TG 

Aryl-sulfatase 

Calcium, 

magnesium 

Fibrinogene 

Cathepsine G 

Phosphore 

Willebrand 

Collagenase 

Histamine 

Fibronectine 
Thrombospondine 
PDGF, TGF p 
FV, proteine S 
Albumine, IgG 
PAI 

Proelastase 


Metabolisme des prostaglandines 

L’acide arachidonique est libere des phospholipides mem- 
branaires grace a une phospholipase A 2 . II est trans- 
forme en endoperoxydes sous Taction de fa cyclo-oxyge- 
nase plaquettaire et en thromboxane A 2 (TX A 2 ) sous 
Taction de la thromboxane synthetase. Le TX A 2 pos- 
sede son ou ses propre(s) recepteur(s) sur la plaquette et 
il a une propriete proagregante et vasoconstrictrice. 

La production de TX A 2 est inhibee par Taspirine et les 
AINS, qui inhibent irreversiblement la cyclo-oxygenase. 


Activites procoagulantes 

L’activation plaquettaire entraine un rearrangement des 
phospholipides membranaires permettant Tassemblage 
des proteines de la coagulation, aboutissant a la genera- 
tion de thrombine, enzyme-cle de la coagulation. 


Agregation plaquettaire 

Ce phenomene est defini par la faculte qu’ont les pla- 
quettes a s’agreger entre elles sous Teffet d’un stimulus. 
De tres nombreuses substances sont capables in vitro et 
probablement in vivo d’induire une agregation plaquet- 
taire : ADP, collagene, thrombine, adrenaline, seroto- 
nine, acide arachidonique, endoperoxydes, TX A 2 , try- 
psine, complexes immuns, Ig agregees, et le PAF. Le 
mecanisme d’agregation plaquettaire est medie par la 
liaison du fibrinogene au complexe GPIIb-IIIa active, 
exprime sur le feuillet externe de la membrane plas- 
mique. 

L’agregation plaquettaire est une etape cruciale de The- 
mostase qui, experimentalement, peut se decomposer en 
deux phases : 

- une phase reversible, au cours de laquelle le fibrino- 
gene se detache de son recepteur et ou les plaquettes 
peuvent redevenir circulantes apres s’etre desagregees ; 

- une phase irreversible, au cours de laquelle certaines 
des substances liberees par les granules, telles que la 
thrombospondine, la fibronectine, non seulement ampli- 
fient le mecanisme d’agregation, mais encore consolident 
les liens entre les plaquettes. 


Exploration 

Evaluation clinique 

L’interrogatoire du patient et de sa fratrie va renseigner 
sur le caractere acquis ou constitutionnel du syndrome 
hemorragique. II faut faire preciser la date d’appari- 
tion des premiers signes hemorragiques, les antecedents 
hemorragiques au cours d’adenoi'dectomies, d’amygda- 
lectomies, d’avulsions dentaires et tout acte chirurgical. 
La notion d’antecedents familiaux hemorragiques est 
importante. Les resultats des explorations d’hemostase 
deja effectuees chez le patient et/ou dans sa fratrie sont 
des elements importants. Cet interrogatoire doit preciser 
la prise recente de medicaments pouvant modifier le 
nombre ou les fonctions plaquettaires, d’anticoagulants, 
de fortes doses d’antibiotiques de la classe des (3 lactami- 
nes, etc. 

Les manifestations hemorragiques liees a un desordre 
de Themostase primaire sont principalement cutaneo- 
muqueuses. 

Examens de depistage et d’orientation 

Des tests simples vont permettre d’orienter le diagnostic 
etiologique. 

• Le TS est un test global d’exploration de Themostase 
primaire. Pour etre sensible et reproductible, la metho- 
dologie doit etre rigoureuse. La methode decrite initia- 
lement par Duke (incision du lobe de Toreille) ne repond 
guere aux criteres de sensibilite et de reproductibilite 
et doit etre abandonnee. La methode d’Ivy consiste en 


Hemostase primaire • 389 


incision sur la face anterieure de l’avant-bras sous 
mession constante de 40 mm de mercure. Elle est 
•Dement standardise a l’aide de lames automati- 
_ Simplate®, Surgicut®). La duree normale du TS 
cctte methode est inferieure a 8 minutes. Une autre 
que (dite Ivy 3 points) consiste a effectuer trois 
•> grace a une microlance a la face anterieure de 
nt-bras, sous une pression constante de 40 mm de 
e. Cette technique permet de mesurer le TS, dont 
ale est de 2 a 4 minutes, et, grace a des capillaires 
le volume de sang perdu pendant la duree du 
^ rent, qui ne doit pas exceder 100 p.1. 

La numeration formule sanguine (NFS) precise le chififre 
rlaquettes, normal ou non. L’aspect morphologique 
s coquettes sur frottis permet d’analyser leur taille, 
tr caractere isole ou associe, leur coloration (maladie 
5 coquettes grises). La NFS depiste egalement d'autres 
cmalies hematologiques, orientant eventuellement 
rs _ne pathologie hematologique sous-jacente. 


• Le bilan standard de coagulation associe un temps 
Quick (TQ), un temps de cephaline avec activateur 
■TC A ), un dosage du fibrinogene et un temps de throm- 
acne i TT). Ces quatre tests vont explorer la voie endo- 
*ne iTCA), la voie exogene (TQ) de la coagulation et la 
i - -noformation (TT et dosage du fibrinogene). 

Les anomalies de l’hemostase primaire sont caracte- 
ns^es par un allongement du TS. devaluation clinique, 
Finaivse de 1’hemogramme et des tests standard de 
circulation vont orienter les demarches diagnostiques 
s .es investigations complementaires (fig. 1). 


Esamens de deuxieme intention 
vsregation plaquettaire 

Ele est etudiee par methode turbidimetrique. Apres eta- 
Imnage avec le plasma pauvre en plaquettes (DO 0%) 
r- k plasma riche en plaquettes (PRP) (DO 100%), les 
*xr.itions de densite optique apres adjonction de l’agent 


agregant dans le PRP permettent de mesurer l’agrega- 
tion plaquettaire. 

Deux parametres sont mesures : I’intensite maximale d’agre- 
gation et la velocite d’agregation mesuree a 30 secondes. 

Les agents agregants utilises en pratique courante sont 
l’ADP, le collagene, l’acide arachidonique et la ristoce- 
tine. Ce test relativement grossier permet essentiellement 
de depister les thrombopathies (acquises ou cpnstitu- 
tionnelles) et la maladie de Willebrand. L interet de ce 
test dans les etats d’hyperagregabilite plaquettaire est 
plus discutable en dehors de l’agregation plaquettaire 
spontanee. II reste done un test de depistage. En fonction 
du tableau clinique et de ces resultats de depistage, des 
analyses plus orientees pourront etre eflfectuees. 

Le TRAP (peptide agoniste du recepteur de la throm- 
bine) peut aussi etre utilise en PRP. L’agregation de pla- 
quettes lavees a la thrombine peut etre etudiee. Toute- 
fois, aucune pathologie hemorragique en relation avec 
une anomalie du recepteur a la thrombine n’a ete decrite. 

Le recepteur de I’ADP a ete recemment isole et I’analyse de 
I'agregation a I’ADP permettra d’identifier des anomalies du 
recepteur de I’ADP. Des analogues du thromboxane peuvent 
etre utilises pour etudier son recepteur. 


Etude des granules intraplaquettaires 

• Le deficit en granules denses est objective en microsco- 
pic electronique et en microscopic a fluorescence par la 
mepacrine, compose fluorescent qui se fixe electivement 
sur les granules denses. Leur nombre est de 5 a 6 par pla- 
quette. 

• Le deficit en granules a est objective en microscopie 
electronique et par le dosage intraplaquettaire (methode 
ELISA) de deux constituants specifiques : la |3 throm- 
boglobuline ([3 TG) et le facteur plaquettaire 4 (PF 4). 
Le taux plasmatique de (3 TG et/ou de PF 4 reflete, lors- 
qu’il est augmente, une activation plaquettaire in vivo. 


Allongement du temps de saignement 


| Thrombopenies | 


—emostase anormale : Hemostase normale : 

(Myelogramme) 

• Pathologie hepatique 

• Syndrome des antiphospholipides • Centrales 

• Coagulopathie de consommation • Peripheriques 

• Thrombopathies congenitales 
associees a une thrombopenie 


I Numeration plaquettaire normale 1 


TCA normal : TCA allonge : 

• Thrombopathies : • Willebrand (type I, type III) 

- acquises • Afibrinogenemie 

- congenitales 

• Willebrand variant (type II) 

• Anomalies du collagene 


z gure 1 Demarche diagnostique dans les anomalies de I’hemostase primaire. 


390 • E. Dupuy, S. Levy-Toledano 


Etude du metabolisme de l’acide arachidonique 

II est possible de mesurer la generation de TX A 2 au 
cours de l’agregation plaquettaire. Apres centrifugation 
de l’echantillon d’agregation, le TX A 2 est mesure par 
methode ELISA dans le surnageant. Deux metabolites 
urinaires stables du thromboxane, le 2.3 dinor TX B 2 et 
le 11 dehydro TX B 2 , peuvent etre doses par methode 
ELISA dans les urines. Les resultats sont exprimes en 
fonction de la creatinine serique. 


Glycoproteines membranaires 

La quantification des glycoproteines de la membrane 
plaquettaire (GPIb-IX, GPIIb-IIIa, GPIV, GPIa-IIa) 
peut etre realisee par cytometrie de flux et par Western 
blot. Actuellement, l’etude des glycoproteines membra- 
naires, en particulier GPIb-IX et GPIIb-IIIa, est abor- 
dee au niveau moleculaire. 


Facteur de Willebrand 

( cf. chapitre « Maladie de Willebrand »). 


Pathologie de l’hemostase primaire 

Les thrombopenies, les thrombopathies et la maladie de 
Willebrand constituent les pathologies essentielles de 
l’hemostase primaire. 


Thrombopenies 

Des anomalies de la coagulation associees a la thrombo- 
penie vont permettre de suspecter les thrombopenies en 
relation avec une anomalie hepatique, une coagulopa- 
thie de consommation. Si le bilan de coagulation est nor- 
mal, le myelogramme doit etre effectue. L’analyse de la 
richesse en megacaryocytes et de leur morphologie sur 
frottis du myelogramme ou sur biopsie medullaire va 
permettre de separer les thrombopenies centrales des 
thrombopenies peripheriques. 


Thrombopenies centrales 

Elies sont observees au cours d’hypoplasie/aplasie me- 
dullaire, d’envahissement medullaire, d’atteinte speci- 
fique isolee de la megacaryocytopoi'ese (toxique, immu- 
nologique, constitutionnelle). Une megacryocytopoiese 
inefficace par anomalie de formation ou de liberation 
des plaquettes, ou par hyperdestruction plaquettaire 
intramedullaire, peut etre responsable d’une thrombo- 
penie. Les thrombopenies des myelodysplasies sont les 
plus frequentes. Plusieurs affections constitutionnelles 
tres rares, parmi lesquelles le syndrome de Bernard- 


Soulier, l’anomalie de May-Hegglin, entrent dans ce 
cadre. Le syndrome de Wiskott-Aldrich est particulier 
car la duree de vie des plaquettes est raccourcie. 

Thrombopenies peripheriques 

• Thrombopenies immunologiques : 

- le purpura thrombopenique auto-immun est la plus 
frequente des thrombopenies immunologiques, lie a la 
destruction peripherique des plaquettes par un auto-Ac, 
dont la cible est une proteine de la membrane pla- 
quettaire ; 

- les thrombopenies medicamenteuses sont de nature 
immuno-allergique ; 

- les thrombopenies post-transfusionnelles sont rares, 
liees a une allo-immunisation survenue a la suite de plu- 
sieurs grossesses ou de polytransfusions. 

• Thrombopenies par consommation. 

• Thrombopenies par hypersplenisme. 

• Thrombopenies de dilution, observees lors de transfu- 
sions massives ou au cours du dernier trimestre de la 
grossesse. 


Thrombopathies (tabl. II) 

Thrombopathies constitutionnelles 

— Maladie de Bernard-Soulier ou dystrophie 
thrombocytaire hemonagipare (DTH) : anomalie 
de I’interaction plaquette-vaisseau 

C’est une thrombopathie a transmission autosomale 
recessive. II existe un allongement du TS, une thrombo- 
penie, avec des plaquettes de grande taille et de forme 
anormale. 

Elle est caracterisee par une diminution importante du 
complexe GPIb-IX (recepteur du facteur Willebrand sur 
les plaquettes non activees) et de la GPV. Les plaquettes 
ne sont plus capables d’adherer au sous-endothelium in 
vivo. In vitro, l’agglutination plaquettaire a la ristocetine 
est nulle alors que l’agregation est normale en presence 
d’ADP, de collagene et d’acide arachidonique. 

— Thrombasthenie de Glanzmann : anomalie 
de I’interaction plaquettes-plaquettes 

Cette thrombopathie a transmission autosomale reces- 
sive associe un allongement du TS, une numerotation 
plaquettaire normale avec un caractere isole de plaquet- 
tes sur lame, une absence de retraction du caillot. 

Elle est liee a une absence ou a une franche diminution 
du complexe GP Ilb-IIIa, recepteur du fibrinogene sur 
la membrane plaquettaire. L’agregation des plaquettes 
est nulle en presence d’ADP, de collagene, d’acide ara- 
chidonique, de thrombine mais la reaction est normale 
en presence de ristocetine. Une diminution du fibrino- 
gene intraplaquettaire est egalement observee. 


Hemostase primaire • 391 


:^' = ::eristiques des principales thrombopathies. 



DTH 

Glanzmann 

Pool vide 

Plaquettes 

grises 

Aspirine, AINS 

Ticlopidine 

■tor ^aiuettaire 

i 

N 

N 

1 

N 

N 

■Ipe .ettai re 

taille t 

isolee sur lame 

N 

grise, taille f 

N 

N 

naojettaire : 







ADP 

N 

nulle 

absence 

N 

absence 

i 




2 e vague 


2 e vague 


CoHagene 

N 

nulle 

nulle 

i 

| ou nulle 

±i 

Hi mracr jonique 

N 

nulle 

nulle 

N 

nulle 

±1 

P stocetine 

nulle 

N 

N 

N 

N 

N 


absence 

absence 

absence 

absence 




GPIb-IX 

et anomalies 
GPIIb-llla 

granules denses 

granules a 




biol. mol. 
glycoproteines 

biol. mol. 
glycoproteines 

mepacrine 
ou microscopie 
electronique 

(3 TG, PF 4, 
microscopie 
electronique 




dies quantitatives des granules 
vettaires 

' Le -cici t en granules denses (ma/adie du pool vide) est 
caractense par une absence d’agregation en presence de 
.ollagene et d acide arachidonique, et une seuJe vague 
- agregation en presence d’ADP. Le taux des nucleotides 
intraplaquettaires (ADP, ATP) est r eduit. Lincorpo- 
. ation et la liberation de serotonine marquee au 14 C est 
diminuee. Le deficit des granules denses est objective 
n-ine miCroscopie e,ectr omque et par le test a la mepa- 

• Le deficit en granules a (maladie des plaquettes grises) 
associe une diminution de l’agregation et de la liberation 
de serotonine mduite par de faibles doses de thrombine. 
bn ettet, les proteines sont normalement synthetisees 
ma is ne peuvent etre stockees dans les granules a Les 
taux de p TG et/ou de PF 4 sont effondres dans les pla- 
quettes mais normaux ou augmentes dans le plasma 
qu™e anom alie de la membrane des granules a est evo- 


— Anomalies du metabolisme des thromboxanes 

II existe des deficits congenitaux portant sur les enzymes 
responsables de la synthese des thromboxanes intra- 
plaquettaires (deficit en cyclo-oxygenase ou deficit en 
ihromboxane synthetase). Une anomalie du recepteur 
jlaquettaire du TX A 2 a egalement ete evoquee. 


Phrombopathies acquises 

dies sont les plus frequentes, medicamenteuses ou asso- 
iees a differentes pathologies. 


— Thrombopathies medicamenteuses 

Inhibiteurs du metabolisme de l acide arachido/? itfue 

Les inhibiteurs de la cyc/o-ox ygenase sont les mieux 
connus. Laspirine inhibe de maniere irreversible par 
acetylation du site actif, la cyclo-oxygenase. Les AINS 
Mhbent egalement la cyclo-ox ygenase mais par des 
ecamsmes diflerents. Des inhibiteurs specifiques de la 
thromboxane synthetase (dazoxiben) ou du recepteur du 
thromboxane on t egalement ete decrits. 

Ticlopidine 

de C s C vn? h^ drate d t u Cl p Pid ! ne (Ticlid ®> est u ne molecule 
de synthese qui inhibe 1 agregation plaquettaire. 

Autres inhibiteurs des fonctions plaquettaires 

Ja^d S a ? ti ' agr6gants agissent en augmentant le taux 
AMPcyclique intraplaquettaire par activation de l’ade- 
nylcyclase, comme la prostacycline ou ses analogues. 
Les p lactamines inhibent les fonctions plaquettaires en 
se hxant de maniere non specifique a la membrane pla- 
quettaire. F 


Thrombopathies et pathologies 

Des thrombopathies acquises sont decrites au cours de 
malad 1 ^ hematologiques comme les syndromes mye- 
oprohferatifs, les dysmyelopoi'eses et certaines patho- 

3 H t U r' ' Im ^ unes - La thrombopathie observee au 
cours de 1 msuffisance renale chronique est attribute a 
une anomalie de la pompe a calcium intraplaquettaire. 

Dans I’insuffisance renale, I’allongement du TS est majore 
P H! L a ? emi f La correctlon de Tanemie par I’erythropoietine 
"°' ma “ ,er " ” " Sfn - 


392 • E. Dupuy, S. Levy-Toledano 


Le tableau II schematise les tests standard de depistage 
de certaines thrombopathies. 

Maladie de Willebrand 

C’est la plus frequente des anomalies constitutionnelles 
de l’hemostase primaire. Elle est liee a une anomalie 
quantitative ou qualitative du vWF (tab! III). L’aggluti- 
nation des plaquettes est tres diminuee en presence de 
ristocetine mais l’agregation plaquettaire est normale en 
presence des autres inducteurs. Le dosage specifique du 
vWF permet le diagnostic. L’analyse de ces tests, l’etude 
des multimeres du vWF et de son affinite pour le facteur 
VIII permettent de preciser les differents variants de la 
maladie de Willebrand. 

Allongement isole du TS 

II existe de rares observations d’allongement isole du TS, 
attribue a une anomalie du collagene du patient, comme 
dans les pathologies du tissu conjonctif type maladie 
d’Ehler-Danlos. 


TABLEAU III Principales anomalies caracterisant les diffe- 
rents types de la maladie de Willebrand. 


Types 

Physiopathologie 

1 

Anomalie quantitative du vWF 
Diminution du facteur VIII 

2A 

Anomalie qualitative du vWF 
Facteur VIII normal 

Absence de multimeres de haut poids moleculaire 
Diminution de I’affinite pour les plaquettes 

2B 

Anomalie qualitative du vWF 
Facteur VIII normal 

Absence de multimeres de haut poids moleculaire 
Augmentation de I’affinite pour les plaquettes 

2N 

(Normandie) 

Anomalie qualitative du vWF 
Diminution de I’affinite pour le facteur VIII 
Diminution du facteur VIII 

3 

Deficit total en vWF 
Diminution tranche du facteur VIII 


Coagulation 

P. Sie 


Physiologie 


La :oagulation du sang resulte de la transformation sous 
d’une enzyme, la thrombine, d’une proteine plas- 
■latique soluble, le fibrinogene, en un reseau de fibrine 
n>oluble, qui enserre dans ses mailles le plasma et les 
elements figures du sang. 

Les mecanismes physiologiques concourent a assurer la 
generation rapide mais controlee de la thrombine. Ainsi, le 
processus de coagulation est localise dans lespace, au site 
d une breche vasculaire, et dans le temps puisquil seteint 
sitot que la breche est obstruee. 


Organisation generate du systeme 


ascade de la coagulation : suite ordonnee 
? 2 ou 3 etapes enzymatiques declenchee 
ir un stimulus initial 

»s etapes conduisant a la generation de thrombine 
>nt organisees comme une cascade de reactions 
izymatiques successives declenchees par un stimulus 
itiateur (fig. la et fig. lb). Le plasma contient tous 
s elements necessaires a ces reactions ( tabl. I). Cer- 
ins facteurs sont des precurseurs d’enzyme. Ils 
rvent de substrat pour une etape enzymatique, au 
rnrs de laquelle ils acquierent, par proteolyse limitee, 
ur propre activite enzymatique qui va s’exercer dans 
jtape suivante. Si le rendement de chaque etape est 
eve, la succession de 2 ou 3 etapes assure un poten- 
?1 d’amplification considerable a partir du signal ini- 
al. 



Figure la Schema simplifie de la coagulation physiologique. 

Les reactions de coagulation sont declenchees par le contact 
du facteur tissulaire avec le plasma. Le complexe facteur tis- 
sulaire-facteur Vila est capable in vitro d’activer directement 
le facteur X (principe du temps de Quick). In vivo , cependant, 
I’activation du facteur IX introduit une etape supplementaire 
probablement necessaire puisque les deficits en facteur VIII 
et IX, qui interviennent dans cette etape, donnent lieu a des 
maladies hemorragiques graves, les hemophilies A et B. 
Chaque etape enzymatique conduisant a la generation de 
thrombine (lla) correspond a un assemblage sur une surface 
phospholipidique produite par I’activation des plaquettes san- 
guines, de I’enzyme, de son substrat et d’un cofacteur (fig. 1b). 
La thrombine produite transforme le fibrinogene soluble en fi- 
brine insoluble (coagulation proprement dite), et active sur 
les plaquettes et les autres facteurs de la coagulation pour re- 
guler positivement ou negativement sa propre generation. 


394 • P. Sie 



Figure 1b Exemple d’un complexe enzymatique actif de la coagulation : la prothrombinase. 

L’enzyme (facteur Xa), associee a un cofacteur (facteur Va), interagit avec son substrat (prothrombine ou facteur II) a la surface 
d’une membrane phospholipidique, generalement la membrane des plaquettes activees. 


TABLEAU I Principales caracteristiques des proteines de la coagulation. 



Fonction 

Synthese* 

Distribution 

Demi-vie 

plasmatique 

(heures) 

1 (fibrinogene) 

Precurseur de la fibrine 

Hepatocyte 

Megacaryocyte 

Plasma 

Plaquettes 

120 

II (prothrombine) 

Proenzyme 

Hepatocyte* 

Plasma 

80 

V (proaccelerine) 

Proenzyme 

Hepatocyte 

Megacaryocyte 

Plasma 

Plaquettes 

24 

VII (proconvertine) 

Proenzyme 

Hepatocyte* 

Plasma 

6 

VIII (antihemophilique A) 

Cofacteur 

Endothelium 

Plasma (lie au 
F. Willebrand) 

12 

X (facteur Stuart) 

Proenzyme 

Hepatocyte* 

Plasma 

48 

IX (antihemophilique B) 

Proenzyme 

Hepatocyte* 

Plasma 

24 

XI (plasma thromboplastin antecedent) 

Proenzyme 

Hepatocyte 

Plasma 

60 

XII (Hageman) 

Proenzyme 

Hepatocyte 

Plasma 

60 

XIII (stabilisant de la fibrine) 

Proenzyme 

Hepatocyte 

Plasma 

240 

Prekallikreine 

Proenzyme 

Hepatocyte 

Plasma 

35 

Kininogene de haut poids moleculaire 

Cofacteur 

Hepatocyte 

Plasma 

150 

Facteur tissulaire 

Cofacteur 

Tissus 

Tissus 

Matrices 

— 

Antithrombine 

Inhibiteur 

Hepatocyte 

Plasma 

Endothelium 

60 

Proteine C 

Proenzyme 

Hepatocyte* 

Plasma 

6 

Proteine S 

Cofacteur 

Hepatocyte* 

Megacaryocyte 

Plasma partiellement 
lie a la C4BP 
Plaquettes 

? 

Inhibiteur du facteur tissulaire (TFPI) 

Inhibiteur 

Endothelium 

Plasma 

Endothelium 

? 


* Facteurs dont I’activite est dependante de la vitamine K. 

La numeration des facteurs de coagulation en chiffres romains est historique et ne designe pas I’ordre dans lequel ces facteurs interviennent dans 
la cascade de la coagulation. Les pro-enzymes et la plupart des cofacteurs sont inactifs a I’etat natif et doivent etre actives par proteolyse limitee. 
Ms sont alors designes par le postfixe « a » associe a leur nom ou a leur numero en chiffre romain (ex : la thrombine ou facteur lla est la forme 
activee de la prothrombine ou facteur II). Par definition, 1 U d’activite d’un facteur de la coagulation est I’activite contenue dans 1 ml de plasma nor- 
mal. Une U/ml correspond a une activite voisine de 100 % de la normale, suivant le mode d’expression usuel des resultats de laboratoire. Le taux 
de fibrinogene est exprime en unite ponderale (N = 2 a 4 g/l). 



Coagulation# P. Sie • 395 


x ^nation physiologique, chaque etape 
ET*matique est localisee a la surface 
& jijquettes sanguines 

a ructions de coagulation obeissent aux lois gene- 
ifK ie Tenzymologie. Elies sont peu efficaces lorsque 
; ^cccentration en substrat est faible et ne permettent 
e ie saturer Tenzyme. De ce point de vue, les con- 
ons plasmatiques des facteurs de la coagulation 
etre considerees comme tres faibles. Le de- 
cent accidentel de la coagulation par un sti- 
r^::iateur n’a aucune chance d’aboutir a la for- 
z jd caillot, s’il n’est pas associe a Texposition 
reactive qui concentre les facteurs et per- 
r^tenir localement la saturation de I’enzyme. 
surface procoagulante est fournie par les pla- 
sanguines activees. Les plaquettes sanguines 
a la breche vasculaire puis s’agregent les 
xux autres. Au cours de ce processus appele he- 
e primaire, les plaquettes sont activees et leur 
ane est destabilisee. Des phospholipides anio- 

principalement orientes vers la face interne de 

: cell ale, sont transferes a la face externe en contact 
plasma. Des microvesicules riches en ces phos- 
’es anioniques peuvent etre emises a partir de 
z^mbrane. Au pH du plasma, les phospholipides 
* — r ~ues sont charges negativement. Les facteurs de 
coagulation VII, IX, X et II presentent a leur extre- 
N-terminale un domaine appele « Gla », riche en 
glutamiques qui sont carboxyles en position 
a dans Thepatocyte sous l’effet de la vitamine K. 
residus sont alors charges negativement et l’ion 
■ sert de lien electrostatique entre la surface phos- 
_a_«_ndique et le domaine Gla. (Cette organisation as- 
fc—? La localisation des reactions de coagulation aux 
reactifs pour les plaquettes sanguines, en physio- 
au niveau des breches vasculaires. En patholo- 
c autres types cellulaires peuvent developper une 
s*ie procoagulante : les cellules endotheliales, cer- 
cellules du sang circulant, les cellules cance- 

La privation en vitamine K ou le traitement 

an antagoniste des vitamines K empechent la car- 
ation des domaines Gla et done rendent les 
VII, IX, X et II impropres aux reactions d’he- 




|ue etape enzymatique n’est efficace qu’en 
ice d’une proteine accessoire appelee cofacteur 


Lss vitesses reactionnelles des etapes ainsi localisees 
xcc: lentes. Une proteine cofacteur est toujours neces- 
^ np pour assurer le plein rendement a chaque etape : 
ir*:rroteine du facteur tissulaire pour l’activation du 
zbczenr VII, facteur Villa pour Tactivation du fac- 
•™r X, facteur Va pour Tactivation du facteur II. Ces 
eines s’associent aux surfaces lipidiques par un 
ent hydrophobe qui leur permet de penetrer plus 
" moins profondement dans les membranes cellu- 


Initiation de la coagulation 

Le stimulus initial de la coagulation est le contact du 
sang avec le facteur tissulaire. 

En situation physiologique, le facteur tissulaire est uni- 
quement present dans les tissus a la surface des cellules 
qui le produisent ou sur les matrices de celles-ci. II n’est 
pas secrete sous forme soluble, done pas accessible au 
plasma. 

En cas de breche vasculaire, le contact du plasma avec 
les tissus permet la fixation du facteur VII de la coagu- 
lation sur le facteur tissulaire. Le complexe facteur 
VH-facteur tissulaire agit sur Tun de ses substrats, le 
facteur IX ou X. Les premieres traces de facteur Xa 
formees controlent Va ctivite du complexe facteur VII- 
facteur tissulaire dans un sens negatif ou positif suivant 
les circonstances. 

Le facteur Xa s’associe instantanement a une proteine 
plasmatique appelee TFPI. Au sein de ce complexe, le 
facteur Xa perd son activite catalytique ; en outre, le 
complexe facteur Xa-TFPI inhibe le facteur tissulaire. Si 
ce dernier est present en faible quantite, le TFPI assure 
done a la fois /’inhibition immediate du facteur tissulaire 
et du peu de facteur Xa forme. Ce systeme de retro-acti- 
vation negative previent le declenchement intempestif 
des reactions de coagulation par des stimuli de faible im- 
portance, par exemple une desquamation endotheliale 
limitee. 

Parallelement a Tinitiation de la coagulation par le 
facteur tissulaire, Texposition de collagene sous-endo- 
thelial est capable d’activer le systeme « contact », ou 
interviennent le facteur XII, le kininogene de haut poids 
moleculaire, la prekallikreine et le facteur XI. Ce sys- 
teme active a son tour d’autres systemes physiologiques 
tels ceux du complement, des kinines, la fibrinolyse et 
Tinflammation, mais il est juge accessoire pour la coagu- 
lation elle-meme. 


Amplification du stimulus initial 

Si le facteur tissulaire est present en quantite plus im- 
portante, le seuil d’inhibition par le TFPI est depasse. 
Le facteur Xa libre en exces agit sur le complexe fac- 
teur VH-facteur tissulaire pour diver le facteur VII en 
Vila au sein de ce complexe, ce qui augmente fortement 
son activite. Le stimulus initial est ensuite amplifie par 
la succession de 2 ou 3 etapes enzymatiques. 

Les premieres traces de thrombine formee accelerent les 
reactions de coagulation. 

En synergie avec les autres agonistes plaquettaires, les 
premieres traces de thrombine formees renforcent le si- 
gnal qui conduit a la translocation des phospholipides 
membranaires et a la formation de microvesicules. Elies 
font secreter par les plaquettes le facteur V qu’elles 
transportent. Dans le meme temps, elles activent par 
proteolyse limitee les facteurs V et VIII. Le facteur VIII 
est accumule localement avec sa proteine de transport, 
le facteur Willebrand, au sein de Tagregat plaquettaire. 
L’activation par la thrombine libere le facteur Villa du 


396 • R Sie 


facteur Willebrand et permet son association aux mem- 
branes lipidiques. 

Dans certaines conditions, un autre mecanisme de re- 
troaction positive est mis en jeu. En presence de glyco- 
saminoglycanes presents sur les matrices tissulaires, 
la thrombine active le facteur XI. Le facteur XIa, a son 
tour, active le facteur IX. Cette boucle, qui renforce 
l’activation du facteur IX, a une importance physio- 
logique puisque les patients atteints de certains types 
de deficit en facteur XI peuvent presenter des accidents 
hemorragiques. 


Coagulation du fibrinogene 

Au-dela d’un certain seuil de concentration, 
la thrombine coagule le fibrinogene 

Le fibrinogene est une molecule soluble du plasma. La 
thrombine excise de courts peptides (fibrinopeptides A 
et B, a Textremite N-terminale des chaines a et (3, respec- 
tivement), ce qui a pour effet, sans modifier Tarchitecture 
de la molecule, d’inverser la charge du domaine central 
(fig. 2). Le monomere de fibrine ainsi cree est alors ca- 
pable de s’associer soit a une molecule de fibrinogene, 
soit a un autre monomere de fibrine. 

Si la concentration en thrombine est faible, les mono- 
meres de fibrine sont minoritaires par rapport au fibri- 
nogene encore intact. Ils s’associent a celui-ci et les 
complexes formes restent solubles. Ils sont dilues par le 
flux sanguin et le thrombus ne se forme pas. Si la concen- 
tration en thrombine est elevee, les monomeres de fibrine 
s’associent entre eux, la taille des complexes croit par re- 
couvrement partiel et le polymere devient insoluble. 
Ainsi, pour qu’un caillot de fibrine se forme au niveau 
d’une breche vasculaire, la concentration en thrombine 
doit atteindre rapidement un seuil critique, d’ou l’impor- 
tance des mecanismes d’amplification decrits ci-dessus. 
On comprend ici le role de la vasoconstriction reflexe et 
Tinteret de la compression mecanique qui, en ralentis- 
sant le flux sanguin, empeche la dilution de la thrombine 
et des monomeres de fibrine. 

La thrombine prepare la cicatrisation de la blessure 
vasculaire 

La fibrine est secondairement stabilisee par Taction 
d’une transpeptidase, le facteur XHIa, elle-meme activee 
par la thrombine. Le facteur XHIa etablit des liens cova- 
lents entre les monomeres de fibrine, ce qui assure la so- 
lidite mecanique du caillot, et entre la fibrine et un inhi- 
biteur de la plasmine, ce qui lui confere une resistance 
prolongee a Taction de la plasmine. II est essentiel en 
effet que la lyse du caillot soit retardee jusqu’a ce que la 
breche vasculaire soit reparee. Par ses effets sur la migra- 
tion, la proliferation et la secretion des cellules voisines 
du thrombus, la thrombine participe a la cicatrisation 
du tissu lese. Apres reparation de la breche vasculaire, le 
caillot sera rapidement lyse et la surface vasculaire reen- 
dothelialisee. 



POLYMERE DE FIBRINE 




Figure 2 Coagulation du fibrinogene. 

Le fibrinogene est une molecule soluble du plasma, formee 
par I’association de 6 chaines peptidiques identiques 2 a 2 
qui adoptent dans I’espace une configuration symetrique en 
3 domaines : un domaine central (domaine E), qui rassemble 
les extremites N-terminales des 6 chaines, et 2 domaines 
peripheriques (domaines D) formes par leurs extremites 
C-terminales. Dans la molecule native, le domaine central et 
les domaines peripheriques presentent des charges de 
meme signe, ce qui assure une repulsion electrostatique des 
molecules de fibrinogene et done la solubilite. La thrombine 
excise les fibrinopeptides A et B du domaine E. Le produit de 
la reaction est appele monomere de fibrine. Les monomeres 
de fibrine ont tendance a polymeriser par recouvrement par- 
tiel et antiparallele. Finalement, le facteur Xllla associe de 
maniere covalente les domaines adjacents du polymere et 
forme ainsi la fibrine stable. 


Conti ole du processus de coagulation 

L’extension a distance de la coagulation est prevenue par 
la combinaison d’un effet de dilution, du au flux sanguin, 
et des proprietes antithrombotiques de l’endothelium 
sain. 

Plusieurs mecanismes s’opposent a l’extension dans 
l’espace du processus de coagulation au-dela de son site 
d’initiation. 

Le premier est le flux sanguin lui-meme, qui dilue les en- 
zymes de la coagulation, la thrombine et les monomeres 
de fibrine. Dans les systemes a bas debit (veines, cavites 
cardiaques), la stase est un facteur majeur du risque 
thrombotique. 


Coagulation# P. Sie • 397 


Le second fait intervenir l’endothelium sain en aval de la 
blessure vasculaire. La membrane endotheliale presente 
un feutrage de proteoglycanes riches en sulfates d hepa- 
rane sur lequel se fixe une isoforme de l’antithrombine 
plasmatique. Le complexe antithrombine-sulfates d'he- 
parane est capable d’inhiber les facteurs actives de la 
coagulation, en particulier la thrombine. II se forme 
ainsi une phase anticoagulante fixe a la surface des vais- 
seaux. Si elle n’est pas inactivee par ce mecamsme, la 
thrombine associee a l’endothelium developpe para- 
doxalement des proprietes antithrombotiques. Par liai- 
son a un recepteur specifique, elle induit la production 
par l’endothelium de prostacycline et de NO, qui sont de 
puissants inhibiteurs de l’activation plaquettaire. Par 
liaison a un autre proteoglycane membranaire appele 
thrombomoduline, elle perd toutes ses activites procoa- 
gulantes, et devient capable d’activer la proteine C du 
plasma. En association avec la proteine S et en presence 
de Ca ++ et de phospholipides, la proteine C activee dive 
les facteurs Va et Villa, qui perdent leur fonction de 
cofacteur. L’importance de ces systemes de regulation 
negative explique la frequence des thromboses en cas de 
deficit en antithrombine, proteine C, proteine S ou d’une 
anomalie du facteur V qui lui confere une resistance a 
PefTet de la proteine C activee. 


Exploration 


L’exploration de la coagulation est generalement realisee 
en deux temps. Des tests dits de premiere intention, sim- 
ples, peu couteux, permettent de reconnaitre une mino- 
rity de patients suspects d une anomalie predisposant a 
Si necessaire^ des tests de seconde inten- 
tion, hierarchises en fonction de leur complexite, per- 
mettent d’identifier cette anomalie. 

L exploration de la coagulation repose sur V analyse dun 
echantillon de sang recueilli sur citrate de sodium. Le plasma 
pauvre en plaquettes est recalcifie au laboratoire au moment 
du test. La qualite du prelevement, du transport des echantil- 
lons et des etapes preanalytiques est essentielle pour Inter- 
pretation dun resultat d'hemostase. 


Tests de premiere intention 

Les trois tests de premiere intention sont le TC A, le TQ et la 
mesure du taux de fibrinogene fonctionnel. La numeration 
plaquettaire est toujours associee car une thrombopenie even- 
tuelle fait partie du tableau biologique de certains desordres 
de la coagulation. 

Temps de cephaline avec activateur 

Le TCA est le temps de coagulation du plasma recalcifie 
en presence de phospholipides apres activation complete 
du systeme contact (fig. 3). Les valeurs normales varient 
en fonction du reactif et de l’instrument entre 20 et 40 s. 
Les raccourcissements du TCA ne sont pas interpre- 


tables. Seuls les allongements au-dela de la limite 
normale superieure indiquee par le biologiste sont a 
prendre en compte. 

Le stimulus initial est l’addition d’un activateur du sys- 
teme contact. Le TCA est done sensible a des anomalies 
de ce systeme, qui est accessoire pour l’hemostase de 
sauvegarde. De fait, les deficits en facteurs contact et 
en facteur XII que ce test met en evidence ne font pas 
saigner. En contrepartie, ce test est d’une grande valeur, 
car il est le seul des trois tests de premiere intention a 


TEMPS DE CEPHALINE 


TEMPS DE QUICK 

ACTIVATEUR 




ACTIVATION DU 
XII, XI, prekallikreine, kininogene 
de haut PM 



ACTIVATION DU IX 


COFACTEUR 

Villa 

+ ACTIVATION DU X <■ 

i COFACTEUR 
Va 

ACTIVATION DE LA 


l 



Figure 3 Le temps de cephaline avec activateur et le temps 
de Quick sont deux tests de premiere intention de I’explora- 
tion de la coagulation. Le premier explore la generation de 
thrombine declenchee par I’activation des facteurs contact, 
anciennement appelee voie « intrinseque » ou « endogene » 
de la coagulation. Le second explore la generation de throm- 
bine declenchee par I’addition d’un exces de facteur tissu- 
laire, anciennement appelee voie « exogene » de la coagula- 
tion. Ces deux voies ont en commun leurs dernieres etapes, 

I’activation de la prothrombine par le iacteur Xa en presence 
du cofacteur Va et la coagulation du fibrinogene par la throm- 
bine generee. 

Voies endogene et exogene sont commodement distinguees 
par des tests de laboratoire, mais la coagulation physiolo- 
gique, telle qu’elle est presentee figure la, est un melange des 
deux voies, le stimulus initial principal etant I’exposition de 
facteur tissulaire, alors que I'activation des facteurs contact 
par le collagene sous-endothelial n’a qu'un role accessoire. 


ADDITION DE FACTEUR 
TISSULAIRE PHOSPHOUPIDES 
ET CA + + 


ADDITION D’UN ACTIVATEUR 
ET DE CEPHALINE 




Coagulation# P. Sie • 397 


Le second fait intervenir l’endothelium sain en aval de la 
rkssure vasculaire. La membrane endotheliale presente 
■cl feutrage de proteoglycanes riches en sulfates d’hepa- 
sur lequel se fixe une isoforme de l’antithrombine 
rLismatique. Le complexe antithrombine-sulfates d’he- 
parane est capable d'inhiber les facteurs actives de la 
coagulation, en particulier la thrombine. II se forme 
amsi une phase anticoagulante fixe a la surface des vais- 
seaux. Si elle n’est pas inactivee par ce mecanisme, la 
urombine associee a l’endothelium developpe para- 
ioxalement des proprietes antithrombotiques. Par liai- 
se' i un recepteur specifique, elle induit la production 
par '/endothelium de prostacycline et de NO, qui sont de 
ruissants inhibiteurs de l’activation plaquettaire. Par 
a un autre proteoglycane membranaire appele 
“ombomoduline, elle perd toutes ses activites procoa- 
r_/antes, et devient capable d’activer la proteine C du 
piasma. En association avec la proteine S et en presence 
ie Ca^ et de phospholipides, la proteine C activee clive 
facteurs Va et Villa, qui perdent leur fonction de 
cofacteur. L’importance de ces systemes de regulation 
negative explique la frequence des thromboses en cas de 
jencit en antithrombine, proteine C, proteine S ou d’une 
i^omalie du facteur V qui lui confere une resistance a 
feffet de la proteine C activee. 


Exploration 

L 'exploration de la coagulation est generalement realisee 
en deux temps. Des tests dits de premiere intention, sim- 
ries. peu couteux, permettent de reconnaitre une mino- 
nte de patients suspects d’une anomalie predisposant a 
un saignement. Si necessaire, des tests de seconde inten- 
tion, hierarchises en fonction de leur complexity per- 
mettent d ’identifier cette anoma/ie. 

L’exploration de la coagulation repose sur l ’analyse d’un 
echantillon de sang recueilli sur citrate de sodium. Le plasma 
pauvre en plaquettes est recalcifie au laboratoire au moment 
du test. La qualite du prelevement, du transport des echantil- 
lons et des etapes preanalytiques est essentielle pour l’ inter- 
pretation d’un result at d'hemostase. 


Tests de premiere intention 

Les trois tests de premiere intention sont le TCA, le TQ et la 
mesure du taux de fibrinogene fonctionnel. La numeration 
plaquettaire est toujours associee car une thrombopenie even - 
tuelle fait partie du tableau biologique de certains desordres 
de la coagulation. 


Temps de cephaline avec activateur 

Le TCA est le temps de coagulation du plasma recalcifie 
en presence de phospholipides apres activation complete 
du systeme contact (fig. 3). Les valeurs normales varient 
en fonction du reactif et de l’instrument entre 20 et 40 s. 
Les raccourcissements du TCA ne sont pas interpre- 



tables. Seuls les allongements au-dela de la limite 
normale superieure indiquee par le biologiste sont a 
prendre en compte. 

Le stimulus initial est l’addition d’un activateur du sys- 
teme contact. Le TCA est done sensible a des anomalies 
de ce systeme, qui est accessoire pour l’hemostase de 
sauvegarde. De fait, les deficits en facteurs contact et 
en facteur XII que ce test met en evidence ne font pas 
saigner. En contrepartie, ce test est d’une grande valeur, 
car il est le seul des trois tests de premiere intention a 


TEMPS DE CEPHALINE 
ACTIVATEUR 


TEMPS DE QUICK 


ADDITION D UN ACTIVATEUR 
ET DE CEPHALINE 


ADDITION DE FACTEUR 
TISSULAIRE PHOSPHOUPIDES 
ET CA > + 


ACTIVATION DU 
XII, XI, prekallikreine, kininogene 
de haut PM 


ACTIVATION DU VII 


ACTIVATION DU IX 

COFACTEUR 

Villa 

ACTIVATION DU X <4- 



COFACTEUR 

I ‘ 

ACTIVATION DE LA 
PROTHROMBINE (II) 

! 



Figure 3 Le temps de cephaline avec activateur et le temps 
de Quick sont deux tests de premiere intention de /explora- 
tion de la coagulation. Le premier explore la generation de 
thrombine declenchee par /activation des facteurs contact, 
anciennement appelee voie « intrinseque » ou « endogene » 
de la coagulation. Le second explore la generation de throm- 
bine declenchee par /addition d’un exces de facteur tissu- 
laire, anciennement appelee voie « exogene » de la coagula- 
tion. Ces deux voies ont en commun leurs dernieres etapes, 
/activation de la prothrombine par le facteur Xa en presence 
du cofacteur Va et la coagulation du fibrinogene par la throm- 
bine generee. 

Voies endogene et exogene sont commodement distinguees 
par des tests de laboratoire, mais la coagulation physiolo- 
gique, telle qu’elle est presentee figure la, est un melange des 
deux voies, le stimulus initial principal etant /exposition de 
facteur tissulaire, alors que /activation des facteurs contact 
par le collagene sous-endothelial n’a qu’un role accessoire. 




398 • P. Sie 


etre sensible aux facteurs intervenant dans 1’amplifica- 
tion de la coagulation (facteurs XI, IX et VIII). 

Le test est perturbe par les anticoagulants lupiques, qui 
interferent avec les etapes dependant des phospholi- 
pides. II est sensible aux deficits en facteur X, V, II et en 
fibrinogene. Enfin, il sert a l’adaptation posologique de 
l’heparine non fractionnee. 

Temps de Quick 

Le TQ est le temps de coagulation du plasma recalcifie en 
presence d’un exces de facteur tissulaire, encore appele 
thromboplastine. Du fait de cet exces, l’activation du 
facteur X par le complexe facteur Vll-facteur tissulaire 
est directe et ne passe pas par le facteur IX (fig. 3). Le 
TQ explore done les facteurs VII, V, X, II et le fibrino- 
gene. 

Les valeurs normales du TQ sont comprises entre 10 et 
14 s suivant les reactifs, mais l’usage est de transformer 
les valeurs de temps en taux dit de prothrombine ou TP, 
dont la normale est comprise entre 70 et 100%. L’allon- 
gement du TQ, e’est-a-dire le risque hemorragique pour 
le patient, croit a peu pres exponentiellement au fur et a 
mesure que le TP s’abaisse. 

Taux de fibrinogene 

La mesure du taux de fibrinogene par une methode fonc- 
tionnelle remplace le plus souvent un test appele « temps 
de thrombine », qui explore la derniere etape de la coa- 
gulation. Le taux normal de fibrinogene est compris 
entre 2 et 4 g/1 chez l’adulte. II augmente en cas de syn- 
drome inflammatoire. Le test est sensible aux deficits 
en fibrinogene et aux anomalies qualitatives de celui-ci 
(dysfibrinogenemies). 

Combinatoire des resultats des tests de premiere 
intention 

— Tous les resultats sont normaux 

Une anomalie est tres peu probable, mais elle n’est pas 
completement exclue car certaines maladies hemor- 
ragiques rares (deficit en facteur XIII, anomalies de la 
fibrinolyse ou de la membrane plaquettaire) ne sont 
pas detectees par le TCA ni le TQ. Par ailleurs, la norma- 
lite du TCA n’exclut pas la possibility d’une forme fruste 
de maladie de Willebrand ou d’hemophilie. 

— Le TCA est allonge isolement 

Apres avoir exclu la presence d’heparine, le diagnostic se 
pose entre la presence d’un inhibiteur (anticoagulant 
lupique essentiellement) et l’existence d’un deficit isole 
en facteur VIII, IX, XI, XII ou contact. L’epreuve de 
correction par le temoin orientera vers l’une des deux 
possibilites. Cette epreuve simple consiste a melanger a 
parts egales le plasma du malade et celui d’un temoin. 
En cas de deficit, le temps de coagulation du melange 
est normalise, mais en presence d’un inhibiteur le temps 
reste allonge. L’interpretation du resultat est parfois 
difficile et un anticoagulant lupique peut ne pas allonger 


le TCA. Si l’examen de coagulation est oriente vers la 
recherche de ce type d’anomalie, des epreuves specifiques 
doivent etre mises en oeuvre. 

— Le TQ est allonge isolement 

En theorie, seul le deficit isole en facteur VII conduit a 
cette situation. En pratique, le TQ peut etre moderement 
allonge au cours d’une des anomalies complexes de la 
coagulation si elles sont peu intenses, parce que le TCA, 
moins sensible que le TQ, reste encore dans les limites 
de la normale. 

— Le fibrinogene est bas isolement 

Un deficit modere en fibrinogene, au-dessus de 0,50 g/1, 
et la plupart des dysfibrinogenemies n’affectent ni le 
TCA ni le TQ. 

— Les resultats de plusieurs tests de premiere intention 
sont anormaux 

Cette situation implique le plus souvent 1’atteinte de plu- 
sieurs facteurs, au cours d’insuffisance hepatique, de de- 
ficit en vitamine K, de coagulopathie de consommation. 


Tests de seconde intention 

Les tests de seconde intention ont pour objectif d’identifier 
precisement une anomalie de la coagulation et de la quanti- 
fier. Cette anomalie peut etre un deficit, unique ou multiple, 
enfacteur(s) de la coagulation ou en inhibiteur (s). 

La mesure d’un facteur de la coagulation intervenant 
dans le TCA et le TQ repose sur le principe suivant : le 
plasma du patient est dilue dans un plasma reactif selec- 
tivement depourvu du facteur a mesurer. Le test devient 
sensible au seul taux de ce facteur, qu’il est alors facile 
de quantifier par reference a une courbe d’etalonnage 
etablie dans les memes conditions, a l’aide d’un plasma 
titre. Les taux sont exprimes en pourcentage de la valeur 
normale, 100% arbitrairement. La mesure des taux de 
facteurs II, V, VII et X repose sur un test derive du TQ. 
Les deficits s’associent de maniere differente suivant le 
mecanisme a l’origine de l’anomalie de la coagulation. 
La mesure des taux des facteurs contact, XII, XI, VIII 
et IX repose sur un test derive du TCA. 

Une grande variete de methodes, chronometriques, im- 
munologiques ou enzymatiques, peuvent etre mises en 
oeuvre de maniere complementaire pour mesurer des fac- 
teurs ou des elements non explores par le TCA et le TQ : 
facteur XIII, complexes solubles du fibrinogene, pro- 
duits de degradation de la fibrine, inhibiteurs de la coa- 
gulation. La prescription est ici orientee par le contexte 
clinique et les resultats des tests de premiere intention. 
L exploration des systemes inhibiteurs physiologiques de 
la coagulation (antithrombine, systeme proteines C et S) 
est entreprise dans le cadre du bilan biologique des 
thromboses. Une anomalie de ces systemes n’a aucune 
influence significative sur les resultats des tests de pre- 
miere intention decrits ci-dessus. 


Fibrinolyse 

M.-C. Alessi, /. Juhan 


La fibrinolyse est un systeme proteolytique multifonc- 
tionnel. On lui reconnait deux implications principales : 

- la degradation des depots de fibrine intra- et extravas- 
culaire ; 

- la degradation de la matrice extracellulaire, qui exerce 
un role capital dans le phenomene de migration cellu- 
laire. 

Ce systeme se deroule en deux etapes : 

- transformation du plasminogene en plasmine sous 
faction d’activateurs ; 

- degradation des substrats par la plasmine. 

Ce systeme ne s ’active pas au hasard, il est puissamment 
controle par la mise en jeu de cofacteurs (fibrine, recepteurs 
cellulaires), d’inhibiteurs et il est soumis a la dttree de vie de 
ces differ ents facteurs. 


Composants du systeme 
fibrinolytique (fig. i) 

Plasminogene 

C'est une glycoproteine principalement synthetisee par 
"hepatocyte. Ses proprietes sont conditionnees par sa 
structure. Son extremite N-terminale se compose de 
dnq structures en boucle (kringle) qui possedent des 
sites de haute affinite pour la lysine (LBS, lysine binding 
site). Ces sites interviennent dans la fixation du plasmi- 
-ogene a la fibrine et a certaines proteines matricielles 
ou cellulaires qui exposent des groupements lysine. L’ex- 
tremite C-terminale contient les trois acides amines (his- 
tidine, glutamine, acide aspartique) qui forment le site 
catalytique de la plasmine. 



Figure 1 Composants du systeme fibrinolytique. 

sct-PA : single chain t-PA (t-PA monocatenaire). 
scu-PA : single chain u-PA (urokinase monocatenaire). 

PreKK : prekallikreine. 

<x2AP : a2 antiplasmine. 

PAI-1 : inhibiteur des activateurs du plasminogene de type 1. 
PDFi : produits de degradation de la fibrine. 


Activation du plasminogene 

Trois voies d’activation du plasminogene sont decrites : 
l’activateur tissulaire du plasminogene (t-PA), le systeme 
pro-urokinase (scu-PA) urokinase (tcu-PA), la voie de- 
pendante du facteur XII. 


Activateur tissulaire du plasminogene 

La cellule endotheliale est la principal source du t-PA. 
D’autres cellules sont capables de le produire, notam- 
ment lors de circonstances pathologiques. C’est une 
glycoproteine synthetisee sous une forme spontanement 
active sur le plasminogene. 




400 • M.-C. A less i, I. Juhan 


Ses proprietes sont, comme pour le plasminogene, gouvernees 
par sa structure. Lextremite N-terminale de la molecule 
comp rend les domaines d' interaction du t-PA a la fibrine et a 
des recepteurs cellulaires tandis que lextremite C-terminale 
possede la triade catalytique caracteristique des serines pro- 
teases. 


Systeme pro-urokinase/urokinase 

Primitivement decrit dans Purine, ce systeme d’activa- 
tion du plasminogene a aussi un role dans les compar- 
tments intravasculaires (par sa presence au niveau du 
monocyte et de la plaquette), et extravasculaire (de nom- 
breuses cellules normales ou anormales sont capables de 
le synthetiser). 

A la difference du t-PA, la pro-urokinase ne se fixe pas a 
la fibrine. Elle a, en revanche, la possibility de se fixer 
aux plaquettes et aux GB par Pintermediaire d'un recep- 
teur specifique. Les structures de fixation aux recepteurs 
se situent au niveau de Pextremite N-terminale de la 
molecule. La triade catalytique presente sur Pextremite 
C-terminale ne devient fonctionnelle qu’apres transfor- 
mation de la pro-urokinase en une forme bicatenaire, 
Purokinase, sous Paction de la plasmine ou de la kalli- 
kreine. 


Systeme activateur dependant du facteur XII 

Le facteur XII active (Xlla), en presence de kininogene 
de haut poids moleculaire, agit sur la prekallikreine 
pour la transformer en kallikreine ; cette derniere est 
capable a son tour d’activer la pro-urokinase en uroki- 
nase. 


Plasmine 

Les activateurs du plasminogene transforment le plasmi- 
nogene en plasmine par clivage de la liaison « Arg-561 - 
Val-562 ». La molecule de plasmine est une serine pro- 
tease constitute de deux chaines reunies par deux ponts 
disulfures. 

La chaine lourde A, representee par lextremite N-terminale 
du plasminogene, porte les LBS. La chaine legere B porte le 
site actif ou triade catalytique. 

Le spectre d’action de la plasmine est assez large. Elle 
degrade en effet la fibrine, et dans certaines circons- 
tances le fibrinogene, mais aussi les facteurs V, VIII, 
Willebrand, XHIa, ainsi que certains composants du 
complement et de la matrice extracellulaire. 

Elle interviendrait egalement dans la transformation de 
prohormones en hormones et dans Pactivation de certains 
facteurs de croissance. 


InhibiteuYs de la fibrinolyse 

Anti-activateurs du plasminogene 

Leur action est dirigee contre le t-PA et Purokinase. 

• Le PA inhibiteur 1 (-1) est une glycoproteine 
appartenant a la famille des serpines. II possede une affi- 
nite egale pour le t-PA (mono ou bicatenaire) et Puro- 
kinase. Dans le plasma, le PAI-1 est en exces molaire 
par rapport aux activateurs du plasminogene. 

La cellule endotheliale est probablement la source du PAI-1 
circulant. De nombreuses cellules sont capables de produire 
cet inhibiteur dans des conditions particulieres comme P in- 
flammation ou la regeneration tissulaire. 

A cote du compartiment plasmatique, le PAI-1 est pre- 
sent dans les granules a plaquettaires. Le PAI-1 plaquet- 
taire represente 95% du PAI-1 circulant. Bien que majo- 
ritairement inactif, le PAI-1 plaquettaire, present en tres 
forte concentration au niveau du caillot, previendrait 
une lyse prematuree. Le PAI-1 secrete se lie a une glyco- 
proteine de la matrice extracellulaire, la vitronectine, 
qui assure la stabilisation de son activite. 

La position du PAI-1 au niveau des matrices extracellulaires 
souligne son role dans les processus de remodelage tissulaire 
en coordination avec lurokinase. 

• Le PAI-2 est une proteine qui s’oppose essentiellement 
a Paction de Purokinase, plus faiblement a celle du t-PA. 
II est essentiellement produit par le monocyte. Inde- 
tectable dans le plasma de sujets sains, son taux s’eleve 
essentiellement au cours de la grossesse et dans les leu- 
cemies a composante monocytaire. II est retrouve en 
grande quantite au niveau de certaines tumeurs. 

Antiplasmines 

• L’a2-antiplasmine (a2AP) est une glycoproteine syn- 
thetisee par le foie. Son action sur la plasmine est tres 
rapide, elle agit plus lentement sur les activateurs du 
plasminogene. Elle possede deux points d’ancrage sur la 
plasmine : le LBS1 et le site actif. Elle forme sous Paction 
du facteur XHIa des liaisons covalentes avec les chaines 
a de la fibrine. Accumulee au niveau du caillot, elle evite- 
rait une lyse prematuree. 

Dans certaines circonstances pathologiques, tout le plasmi- 
nogene circulant se transforme en plasmine. Les possibilites 
inhibit rices de Pol 2AP sont depassees, il y a done de la plas- 
mine libre en exces capable de proteolyser de nombreuses 
proteines circulantes. 

• L’a2-macroglobuline (a2M) inhibe de nombreux com- 
posants du systeme fibrinolytique ; son action est lente. 

• Le Cl inhibiteur exerce son effet inhibiteur sur la fibri- 
nolyse, dependant de Pactivation du systeme contact. 

• La glycoproteine riche en histidine (HRG) forme un 
complexe reversible avec 50 % du plasminogene plasma- 
tique par Pintermediaire du LBS1 et reduit la quantite 
de plasminogene capable de se Her a la fibrine pendant 
le phenomene de coagulation. 


Fibrinolyse #401 


wm de I’HRG est comparable a celle de lacide z- amino- 


et controle du systeme 
dytique dans le compartiment 
•asculaire 


normal, dans le sang circulant, il n’y a pas de 
de plasmine, le t-PA ayant peu d’action sur 
Dgene en l’absence de fibrine, et la scu-PA 
: pis d activite enzymatique (fig. 2a). 

apparition d’un caillot de fibrine, l’organisme 
immediatement le plasminogene et les activa- 
te plasminogene. La plasmine ne se forme qiren 
t^e-cessite absolue, selon un processus tres precise- 
=r:role, sa generation devant rester strictement 
r au niveau du thrombus, 
actions moleculaires complexes sont respon- 
\ ie la regulation de la fibrinolyse a la surface du 

aogene est incorpore durant la polymerisation 
I firr.ne et interagit specifiquement mais faiblement 
fibrine native. L’activation du plasminogene est 
par la liaison du t-PA a la fibrine. Au sein de 
*e ternaire (plasminogene, t-PA, fibrine), l’effi- 
. t-PA est multipliee par 100. Les traces de plas- 
formee vont amplifier l’activite fibrinolytique 
Lu fibrine partiellement digeree expose de nou- 
froupements lysine et va fixer un nombre plus 


: oe fibrine 


(^S^^plasmine^ 


■ De fibrine 




^asmme^ 


antiplasmi^^ 


Plasmine 


Degradation . 


PDF soluble 
_ 0 <=> 


i2 r orinolyse intravasculaire. 


important de molecules de plasminogene et de t-PA. La 
scu-PA circulante et d’origine monocytaire et plaquet- 
taire va etre localement transformee en tcu-PA active. 
Une lyse prematuree du caillot est cependant prevenue 
par l’incorporation d’inhibiteurs (PAI-1, a2AP) dans le 
caillot. Les inhibiteurs (a2AP et PAI-1) vont aussi eviter 
la dissemination systemique du processus en inhibant 
rapidement la plasmine ou les activateurs du plasmino- 
gene liberes du thrombus (fig. 2b). 

Lors de la digestion de la fibrine stabilisee, on obtient les 
produits stabilises, dont les X oligomeres, les D-Dime- 
res. Le taux plasmatique des D-Dimeres est un bon reflet 
de la presence de fibrine dans l’organisme et de sa lyse. 

II est actuellement propose qu un taux plasmatique normal de 
D-Dimeres exclut la presence dun depot de fibrine evolutif et 
done lexis tence dune phlebite ou dune embolie pulmonaire. 


Action et controle du systeme 
fibrinolytique dans le compartiment 
extravasculaire 


Ce systeme proteolytique exerce une action locali- 
see au niveau de surfaces cellulaires (fig. 3) possedant 
des recepteurs pour le plasminogene : cellules endothe- 
liales, GB, plaquettes, hepatocytes, cellules tumorales. 
Ces recepteurs localiseraient l’activite fibrinolytique a la 
surface cellulaire. 

Plusieurs proteines recep trices ont ete decrites : Vx-enolase, 
les gangliosides, Vannexine II. II s’agit de proteines capables 
d exposer des groupements lysine en position C-terminale. 



Figure 3 Activite proteolytique cellulaire dependante du 
plasminogene. 

scu-PA : single chain u-PA (urokinase monocatenaire). 
u-PAR : recepteur de I’urokinase. 

PAI-1 : inhibiteur des activateurs du plasminogene de type 1. 
MMP : metalloprotease. 




402 • M.-C. Ales si, I. Juhan 


La pro-urokinase se lie a un recepteur specifique (u-PA R), 
retrouve sur la membrane plasmique d’un grand nombre 
de cellules (monocytes-macrophages, cellules endothe- 
liales, fibroblastes). 

La liaison de la pro-urokinase ou de l’urokinase a son 
recepteur augmente considerablement la demi-vie de 
l’urokinase (4 a 5 h), mais ne la protege pas de l’inacti- 
vation par des inhibiteurs specifiques comme le PAI-1. 
En revanche, elle assure une conversion plus efficace du 
plasminogene lie a la surface cellulaire. La plasmine, 
ainsi generee a la peripherie des cellules, est alors pro- 
tegee de l’inactivation par l’a2AP ; elle est susceptible 
d’activer des metalloproteases ou de proteolyser direc- 
tement certains composants matriciels. 

Au cours de I’angiogenese, par exemple, les cellules endothe- 
liales des microvaisseaux degradent localement leur mem- 
brane basale et envahissent la matrice extracellulaire envi- 
ronnante pour former lebauche de nouveaux capillaires. 
Ceci ne seffectue qu’en presence d’urokinase, secretee par les 
cellules endotheliales, et de son recepteur. La proteolyse se 
trouve alors confinee dans I’environnement immediat de la 
cellule. Un mecanisme identique a ete decrit au niveau de cel- 
lules tumorales. 


Exploration du systeme fibrinolytique 

L’interpretation de l’exploration du systeme fibrinoly- 
tique doit tenir compte de la variation circadienne de 
l’activite fibrinolytique plasmatique, et des perturbations 
entrainees par l’exercice physique, la prise d’alcool, de 
cafe, la stase veineuse, l’inflammation. La plupart des 
proteines etant synthetisees par le foie, leur taux devra 
s’interpreter en fonction du bilan hepatique. 

II est preferable que le recueil du sang seffectue a I'aiguille en 
flux libre, sans garrot, le sujet etant au repos, a jeun, a dis- 
tance dune prise d’alcool (6 h au minimum) et de cafe, et 
d’un episode infect ieux. 


Tests globaux 

Ils peuvent se realiser sur sang total, ce qui permet d’etu- 
dier l’aspect cellulaire, sur plasma ou sur euglobulines. 

• Le temps de lyse d’un caillot de sang total est norma- 
lement superieur a 72 heures. La dilution du sang ou du 
plasma, en reduisant Taction des inhibiteurs, sensibilise 
le test (test de Fearnley, valeur normale 5 a 12 h). 

• Le temps de lyse d’un caillot d’euglobulines (test de von 
Kaulla) est le test global le plus couramment utilise. II 
consiste a apprecier l’activite fibrinolytique plasmatique 
dans un milieu largement deplete en inhibiteurs (euglo- 
bulines). Le fibrinogene du patient est coagule et sert de 
substrat a la reaction. 

L’interpretation du test de von Kaulla doit s’entourer de se- 
rieux controles de qualite ( valeur normale 3 a 5 h). 

• Surface de lyse d’un film de fibrine standard : les euglo- 
bulines sont deposees sur un film de fibrine standard. 


Au bout de 18 a 24 heures a 37 °C, les diametres de lyse 
sont mesures. Par rapport a la methode precedente, 
celle-ci standardise l’apport de fibrinogene. Elle permet 
d’evaluer la lyse dependante ou non du plasminogene en 
etudiant des supports de lyse plus ou moins depourvus 
de plasminogene. 

• Test de generation de D-Dimeres apres coagulation 
de sang total natif : ce test est difficile a realiser en rou- 
tine car il necessite un prelevement du lysat toutes les 
15 minutes pendant 2 heures. 


Tests analytiques 
Dosage du plasminogene 

• Le dosage fonctionnel consiste a activer le plasmino- 
gene par la streptokinase. La plasmine formee est dosee 
par son action sur un substrat chromogene specifique 
(valeur normale : 0,80 a 1,20 Ul/ml). 

• La quantification ponderale du plasminogene s’effectue 
grace a l’utilisation d’Ac (electro-immunodiffusion de 
Laurell) (valeur normale : 0,13 a 0,20 g/1). 

Dosage des activateurs du plasminogene 

La quantification des activateurs du plasminogene necessite 
des regies de prelevement sanguin strictes, notamment 
I’absence de garrot pour eviter une liberation artefactuelle de 
t-PA par l ’endothelium. 

• Dosages fonctionnels : 1’evaluation de l’activite de ces 
proteines necessite, comme pour les tests globaux, d’evi- 
ter leur interaction in vitro avec les inhibiteurs de la lyse 
soit par precipitation des euglobulines, soit par acidifica- 
tion du prelevement. Des tubes speciaux sont commer- 
cialises a cet effet. 

• Dosages immunologiques (methode ELISA) : ces 
methodes ne distinguent pas l’activateur libre, actif, de 
l’activateur complexe aux inhibiteurs. Elies sont le plus 
souvent egalement sensibles vis-a-vis des formes mono- 
catenaire, bicatenaire ou de bas poids moleculaire. 

Dosage des inhibiteurs de la fibrinolyse 
— Anti-activateurs du plasminogene 

• Dosage fonctipnnel : il est base sur la neutralisation 
rapide par le plasma a tester d’une quantite connue de 
t-PA ou d’urokinase. L’activite proteasique non inhibee 
est secondairement appreciee sur du plasminogene. La 
quantite de plasmine formee est inversement proportion- 
nelle au taux d’inhibiteur plasmatique. 

• Dosages immunologiques (methode ELISA) : la detec- 
tion immunologique du PAI-1 antigene dans le plasma 
(forme active) requiert des precautions evitant la libera- 
tion du PAI-1 plaquettaire (forme majofitaire et inac- 
tive) dans le compartiment plasmatique. 


Fibrinolyse • 403 


- oc2 antiplasmine 

Le principe du dosage est base sur un test d’inhibition 
rapide de la plasmine. Apres ajout d’une quantite fixe de 
plasmine a l’echantillon et respect d’une periode d’incu- 
bation, la plasmine residuelle non inhibee est quantifiee 
sur un substrat chromogene specifique. 

Dosage du fibrinogene 

II est habituellement realise par la technique chronome- 
trique de von Clauss. Ce dosage permet de juger du 
debordement systemique de l’activite fibrinolytique, 
comme celui observe lors de CIVD ou lors de l’adminis- 
tration d’un agent thrombolytique, et apprecie l’impor- 
tance de la fibrinogenolyse. II est recommande dans ces 
indications d’effectuer le prelevement en presence d’inhi- 
biteurs de la fibrinolyse, de fagon a bloquer la poursuite 
du phenomene proteolytique dans le tube. 

Dosage des produits de degradation du fibrinogene 
(PDFg) 

II s’agit d’un dosage immunologique base soit sur l’ag- 
glutination de particules de latex, soit sur le principe 
ELISA. Le dosage se realise dans le serum ou le plasma. 

Le dosage serique utilise jusqu’a ces dernieres annees per- 
met tait d’eviter la presence du fibrinogene, qui risquait d’etre 
reconnu par les Ac utilises. La production d’Ac monoclonaux 
tres specifiques des PDFg, sans interference avec le fibrino- 
gene, permet aujourd’hui d’utiliser le dosage plasmatique. 

Ce dosage est largement utilise pour le diagnostic et 
le suivi des CIVD. Les valeurs normales sont inferieures 
a 5 fjLg/ml. 

Dosage des produits de degradation de la fibrine 
(PDFi) 

Les D-Dimeres sont des produits de degradation speci- 
fiques de la lyse de la fibrine. Leur quantification occupe 
une place de choix dans l’approche diagnostique de la 
maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV). Lors de 
suspicion de MTEV, un taux normal de D-Dimeres (in- 
ferieur au seuil de positivite) permet d’exclure le diagnos- 
tic dans 95 a 98 % des cas. 

L’interpretation d’un resultat de D-Dimeres doit cepen- 
dant tenir compte : 

- de la faible specificite du test : un taux augmente de D- 
Dimeres s’observe lors de l’activation de la fibrinolyse 
secondaire a la presence de thrombi : "syndrome inflam- 
matoire, periode postoperatoire, hematome, grossesse... 
et n’est done pas obligatoirement synonyme de throm- 
bose occlusive ; 

- de la valeur du seuil de positivite : les valeurs seuils 
sont differentes selon les reactifs utilises et ne sont pas 
forcement transposables d’une technique a une autre ; 

- du type de technique utilisee : la methode d’aggluti- 
nation (latex) est de sensibilite insuffisante. La methode 
ELISA, plus sensible, fait actuellement reference mais 
elle est de realisation longue, difficile a mettre en pra- 


tique en urgence. Une nouvelle generation de latex plus 
sensibles et des ELISA rapides ont un avenir prometteur. 
Comme pour les produits de degradation du fibrinogene, 
le dosage des produits de degradation de la fibrine peut 
participer au diagnostic de CIVD. 

Complexes plasmine-antiplasmine (PAP) 

Ces complexes s’evaluent par dosage immunologique 
ELISA a l’aide d’Ac specifiques. Une des principales pre- 
cautions a prendre est d’eviter la generation artefactuelle 
de plasmine in vitro. 

Fragments B [31-42 et (315-42 

Ces fragments sont liberes apres action de la plasmine 
sur le fibrinogene et la fibrine respectivement. II s’agit de 
dosages immunologiques delicats, necessitant l’elimina- 
tion prealable du fibrinogene. 


Epreuves de stimulation 

Elies etudient la liberation endotheliale du t-PA. Ces 
tests sont rarement utilises. Ils permettent de classer les 
patients en bons ou mauvais repondeurs, en fonction de 
la quantite de t-PA liberee. 


Exploration de la fibrinolyse 
en pathologie 

• Lors d’hemorragie, les tests explorant la fibrinolyse au- 
ront pour but de depister une hyperfibrinolyse (CIVD, 
fibrinolyse primitive) ou de rarissimes anomalies cons- 
titutionnelles, tels un deficit en a2AP, ou l’absence de 
PAI-1 actif. 

Dans un contexte de pathologie acquise, il faut realiser un 
bilan de CIVD. Ne sont pas utiles en urgence : von Kaulla, 
t-PA antigene, PAIactivite, cl 2AP, plasminogene. 

Dans un contexte de pathologie constitutionnelle, il faut 
rechercher I’existence d’un deficit de synthese des inhibiteurs : 
- ol2AP; 

-PAI-1 (ce diagnostic necessite de quantifier le PAI-1 anti- 
gene et le PAI-1 activite dans les compartiments plasmatique 
et plaquettaire) : alors que le taux de PAI-1 est diminue, et 
celui du t-PA actif augmente, le t-PA antigene est normal. 
L’exploration de ces patients sera completee par une enquete 
familiale et la recherche de I’anomalie moleculaire. 

• En pathologie thrombotique, on oppose les parametres 
ayant une valeur diagnostique a ceux capables d’assurer 
la predictivite d’un evenement. 

Pour la premiere rubrique, seuls les D-Dimeres ont 
montre leur interet en pathologie veineuse ambulatoire 
ou lors du diagnostic d’embolie pulmonaire. 

Les donnees concernant la deuxieme rubrique sont 
contradictoires. 


404 • M.-C. Alessi, I. Juhan 


Le temps de lyse des euglobulines, le dosage du PAI-1 pour- 
raient avoir un interet dans la predictivite dune survenue de 
thrombose veineuse profonde en periode postoperatoire mais 
ceci merite detre confirme. Quelques anomalies constitution - 
nelles predisposeraient au developpement de thromboses le 
plus souvent veineuses ( dys - et hypoplasminogenemie, dys- 
fibrinogenemie). La quantification du t-PA antigene et du 
PAI-1 antigene ont acquis un interet recent en pathologie 


arterielle, notamment dans la predictivite dun evenement 
ischemique coronarien. 

Les donnees sont insuffisantes concernant Vinteret devaluer 
dans le plasma : lurokinase, les complexes PAP, les frag- 
ments B fil-42 et $15-42 ou encore les complexes PAI/t-PA. 
Les epreuves de stimulation de la liberation du t-PA sont ac- 
tuellement rarement utilisees, et n 'induisent aucune conduite 
particuliere a tenir. 


Pathologie de Uhemostase 


Bilan preoperatoire d’hemostase. 
Allongements du temps de saignement, 

du temps de Quick, du TCA 

B. Boutiere, D. Arnoux 


Le bilan d’hemostase preoperatoire a essentiellement 
pour but la detection d’un risque hemorragique. II doit 
etre entrepris en possession des donnees de l’interroga- 
toire, de l’examen clinique et de la connaissance des ris- 
ques hemorragiques lies au type d’intervention. 

devaluation de l’hemostase est indispensable lorsque le 
patient presente des antecedents hemorragiques (person- 
nels et/ou familiaux) ou est atteint d’une pathologie 
associee a des perturbations de l’hemostase. 

Le bilan d’hemostase peut, a l’inverse, etre evite si les 
trois criteres suivants sont reunis : absence d’antecedents 
hemorragiques, absence de signe d’appel clinique, risque 
hemorragique faible ou nul de l’acte vulnerant. 

Le bilan d’hemostase reste conseille si, apres l’interroga- 
toire et l’examen clinique, la seule donnee est l’existence 
d’un risque hemorragique lie a l’intervention. Dans cette 
circonstance, le risque qu’il existe une anomalie de l’he- 
mostase est inacceptable. 

Le temps de saignement (TS), le temps de Quick (TQ) et 
le temps de cephaline + activateur (TCA) sont des tests 
simples, utilises dans la premiere etape du diagnostic 
biologique d’une anomalie de l’hemostase. Les resultats 
de ce bilan initial, associes aux donnees cliniques, orien- 
tent vers les tests necessaires a l’identification de l’ano- 
malie. 


Le TS, le TQ et le TCA ne sont pas sensibles aux anomalies 
des inhibiteurs physiologiques de la coagulation dont letude 
necessite des examens specifiques. 


Allongement isole du temps 
de saignement 

Le TS est le seul test permettant une exploration in vivo 
de l’hemostase primaire. II doit etre realise selon la tech- 
nique d’lvy (incision a l’avant-bras sous brassard a ten- 
sion gonfle a 4 cm de Hg). Par cette methode, le TS est 
normalement inferieur a 8 minutes. 

L execution du TS posant des problemes de reproductible, il 
est conseille d’utiliser, dans un souci de standardisation, des 
dispositifs commerciaux a usage unique, certains adapt es a 
Tutilisation pediatrique. 

Le TS doit etre interprets en fonction de la numeration 
plaquettaire. L’allongement du TS ne se manifeste pas 
dans les thrombopenies moderees. II est constant pour 
un taux de plaquettes inferieur ou egal a 50 x 10 9 /1, pro- 
portionnel a l’intensite de la thrombopenie. 

Un TS allonge en l’absence de thrombopenie incite a 
rechercher : 

- une anomalie fonctionnelle des plaquettes : thrombo- 
pathie constitutionnelle ou acquise ; 

- une maladie de Willebrand ; 

- exceptionnellement, un deficit majeur en fibrinogene 

(fig- V- 

L’absence d’allongement du TCA ne permet pas d’exclure le 
diagnostic de maladie de Willebrand moderee, ou de type 
qualitatif qui doit etre envisage devant tout contexte clinique 
evocateur. 


408 • B. Boutiere, D. Arnoux 


Temps de saignement allonge 


EXCLURE : une thrombopenie majeure, 
un traitement antiplaquettaire 


Plaquettes Plaquettes 

normales ou peu diminuees > 600 x 10 9 /l 



NORMAL ALLONGE 

1 

Exploration des fonctions * 
plaquettaires ▼ 

Maladie de Willebrand ? 
Afibrinogenemie ? 

Thrombopathie 
acquise ou congenitale ? 


Figure 1 Conduite diagnostique devant un allongement isole 
du temps de saignement. 


Thrombopathies les plus frequentes acquises 

Ce sont les plus frequentes : 

- le plus souvent d’origine medicamenteuse : antipla- 
quettaires (Aspirine®, Ticlid®), AINS, antibiotiques... ; 

- secondaires a une pathologie sous-jacente : insuffi- 
sance renale chronique, syndromes myeloproliferatifs, 
insuffisance hepatique, dysglobulinemies. 


Thrombopathies constitutionnelles 

Elies sont tres rares. L’anomalie perturbe selectivement 
une des etapes du fonctionnement plaquettaire : 

- anomalie de l’adhesion plaquettaire : deficit ou anoma- 
lie qualitative de la GPIb (maladie de Bernard-Soulier, 
syndrome pseudo-Willebrand), deficit en GPIa-IIa (res- 
ponsable d’une reactivite diminuee au collagene) ; 

- anomalie de l’activation plaquettaire : deficits en enzy- 
mes intervenant dans la synthese des prostaglandines 
(cyclo-oxygenase, thromboxane synthetase) ou anoma- 
lies des flux calciques ; 

- anomalie de la secretion plaquettaire : deficit en gra- 
nules denses (maladie du pool vide), deficit en granules a 
(syndrome des plaquettes grises) ; 


- anomalie de Tagregation plaquettaire : deficit ou ano- 
malie qualitative du complexe glycoproteique Ilb-IIIa 
(thrombasthenie de Glanzmann). 

Du fait de son manque de sensibilite, un TS normal ne doit 
pas faire eliminer le diagnostic de maladie de Willebrand ou 
celui de thrombopathie moderee. Un contexte clinique bien 
documente est d’une particuliere importance. 


Maladie de Willebrand 

C’est la plus frequente des anomalies constitutionnelles 
de l’hemostase. La forme typique, quantitative, retentit 
sur la coagulation et s’accompagne d’un allongement du 
TCA. 

Dans la maladie de Willebrand, I’allongement du TCA est 
du a une diminution du facteur VIII, secondaire a un deficit 
en facteur Willebrand qui le transpose dans le plasma. 

Afibrinogenemies ou hypofibrinogenemies 
congenitales 

Elies sont exceptionnelles et n’entrainent que de fagon 
inconstante un allongement du TS. 


Allongement isole du temps de Quick 

LeTQ est le temps de coagulation dun plasma citrate depla- 
quette, recalcifie en presence dun exces de thromboplastine. 
La thromboplastine est un complexe de phospholipides et 
dune proteine, le facteur tissulaire, capable de declencher la 
voie extrinseque de la coagulation par activation du facteur 
VII. 

Le TQ explore les facteurs VII, X, V, II et le fibrinogene. 
II est mesure en secondes, sa valeur usuelle etant de 10 a 
14 secondes selon le reactif. Le TQ est le plus souvent 
exprime en pourcentage d’activite, sous la denomination 

de TP (fig. 2). 

La normale du TP se situe entre 70 et 100 %. Un TP infe- 
rieur a 70 % de fagon isolee doit faire evoquer : une insuf- 
fisance hepato-cellulaire moderee, un traitement AVK, en 
particulier au debut, une hypovitaminose K pathologique 
(carence ou malabsorption), exceptionnellement un defi- 
cit isole en facteur VII, constitutionnel ou acquis (auto-Ac 
antifacteurVII). 

La mesure des facteurs du complexe prothrombinique 
(II, V, VII + X) et celle du fibrinogene permettent de 
preciser le diagnostic (fig. 3). 

Un traitement par AVK entraine une diminution des 
facteurs vitamine K dependants (II, VII, IX, X), dont 
trois sont explores par le TP (II, VII et X). A l’inverse du 
TP, le TCA est peu sensible a la variation des facteurs vi- 
tamine K dependants. A l’induction du traitement, seul 
le TP est modifie en raison de la demi-vie breve du fac- 
teur VII. 




Bilan preoperatoire d’hemostase • 409 


Voie endogene 


Voie exogene 



Facteurs explor6s par le TQ. 

Facteurs explores par le TCA. 



Figure 2 Facteurs de la coagulation explores par le TQ et par le TCA. 


Insuffisance 

hepatocellulaire 

moderee 


Temps de Quick allonge 
TCA normal 


I 


Fibrinogene 
Fact. II, V, VII + X 



TRT AVK 

Hypovitaminose K 


VII ^ , X normal 


I 


Deficit isole en V 


Figure 3 Conduite diagnostique devant un allongement isole 
duTQ. 


Allongement isole du TCA 


Le TCA est le temps de coagulation dun plasma deplaquette 
recalcifie en presence de phospholipides et dun activateur du 
sy st erne contact de la coagulation. 

Le TCA explore les facteurs « contact » (kininogene 
de haut poids moleculaire, prekallicreine, facteurs XII, 
XI), les facteurs IX, VIII, V, X, II et le fibrinogene 
(fig. 2). II est exprime en secondes ou sous forme d’un 
rapport malade/temoin. Sa valeur usuelle se situe autour 
de 30 secondes. Un TCA significativement allonge de 
fagon isolee doit faire envisager (fig. 4) : 

• La presence d’HNF (d’origine therapeutique ou par 
contamination accidentelle du prelevement), qui peut 
etre confirmee par un allongement du temps de throm- 
bine (explorant la fibrinoformation) et la mesure de 
rheparinemie (dosage des fractions actives d’heparine 
circulante). 

Les HBPM nallongent le TCA que tres moderement et de 
fag on inconst ante aux doses therapeutiques usuelles. Le 
TCA n’est done pas adapte a la surveillance biologique des 
HBPM, si ce nest pour depister un eventuel surdosage. 

• Un deficit isole en Tun des facteurs specifiquement ex- 
plores par le TCA : la mesure specifique de chacun des 
facteurs permet de preciser le diagnostic. En presence 


Bilan preoperatoire d'hemostase # 409 


Voie endogene 


Voie exogene 



Facteurs explores par le TQ. 

Facteurs explores par le TCA. 


Figure 2 Facteurs de la coagulation explores par le TQ et par le TCA. 


Facteur 

tissulaire 


Temps de Quick allonge 
TCA normal 

Fibrinogene 
Fact. II, V, VII -h X 



Insuffisance TRT AVK VII ^ , X normal 

hepatocellulaire Hypovitaminose K 

moderee 


Deficit isole en V 


Figure 3 Conduite diagnostique devant un allongement isole 
du TQ. 


Allongement isole du TCA 


Le TCA est le temps de coagulation dun plasma deplaquette 
recalcifie en presence de phospholipides et dun activateur du 
sy st erne contact de la coagulation. 

Le TCA explore les facteurs « contact » (kininogene 
de haut poids moleculaire, prekallicreine, facteurs XII, 
XI), les facteurs IX, VIII, V, X, II et le fibrinogene 
(fig. 2). II est exprime en secondes ou sous forme d’un 
rapport malade/temoin. Sa valeur usuelle se situe autour 
de 30 secondes. Un TCA significativement allonge de 
fa^on isolee doit faire envisager (fig. 4) : 

• La presence d’HNF (d’origine therapeutique ou par 
contamination accidentelle du prelevement), qui peut 
etre confirmee par un allongement du temps de throm- 
bine (explorant la fibrinoformation) et la mesure de 
l’heparinemie (dosage des fractions actives d’heparine 
circulante). 

Les HBPM nallongent le TCA que tres moderement et de 
fagon inconstante aux doses therapeutique s usuelles. Le 
TCA nest done pas adapt e a la surveillance biologique des 
HBPM, si ce n est pour depister un eventuel sur dosage. 

• Un deficit isole en Tun des facteurs specifiquement ex- 
plores par le TCA : la mesure specifique de chacun des 
facteurs permet de preciser le diagnostic. En presence 


410 • B. Boutiere, D. Arnoux 



TCA allonge 
Temps de Quick normal 




1 ▼ 


Presence d'heparine Absence d'heparine 

dans le prelevement dans le prelevement 

(temps de thrombine allonge . 

heparinemie detectable) 

Test de correction du TCA par 
melange avec du plasma normal 



TCA non corrige TCA corrige 

j i 

Presence d un ACC Deficit en 

\ VIII, IX, XI, XII, 
PK, KHPM 

Lupus anticoagulant ACC specifique 

I I 

Caracterisation Dosage VIII, IX, XI, XII 

Titration ACC 


Figure 4 Conduite diagnostique devant un allongement isole 
duTCA. 


d’une diminution du facteur VIII et dans un contexte Cli- 
nique evocateur, l’exploration du facteur Willebrand 
doit etre entreprise. 

La mesure des facteurs VIII, IX et XI suffit a depister un 
risque hemorragique. Les deficits me me majeurs en facteur 
XII, kininogene de haut poids moleculaire, et prekallicreine 
sont asymptomatiques. 

• La presence d’inhibiteurs acquis de la coagulation : 
anticoagulants circulants (ACC). Les ACC peuvent etre 
de deux types : lupus anticoagulant ou, plus rarement, 
ACC de l’un des facteurs de la voie endogene, dont 
l’exemple typique est ranti-VIII developpe par un he- 
mophile polytransfuse. 

Ces ACC sont detectes sur un allongement plus ou 
moins prononce du TCA accompagne d’un temps de 
thrombine normal, permettant d’eliminer une anomalie 
de la fibrinoformation. II convient ensuite de les carac- 
teriser par des tests appropries, entrepris selon une 
demarche diagnostique codifiee, s’effectuant en plusieurs 
etapes. 

Le diagnostic differentiel entre lupus anticoagulant et ACC 
specifique dun facteur est important a realiser, dans la 
mesure oil ces auto-Ac sont associes a des manifestations 
cliniques differentes : les lupus anticoagulant sont associes 
a une augmentation du risque thrombotique, les ACC speci- 
fiques a cede dun risque hemorragique. 

Selon leur composition qualitative et quantitative, les reactifs 


TCA commerciaux presentent une sensibilite variable a ces 
diver ses anomalies. 


Allongement concomitant du temps 
de Quick et du TCA 

Les etiologies d’un TQ et d’un TCA allonges sont tres 
diverses. II est done tres important d’interpreter le bilan 
biologique en fonction du contexte clinique. 


Causes les plus frequentes 

Elies sont representees par : 

- l’insuffisance hepato-cellulaire, qui entraine une dimi- 
nution du taux des facteurs de la coagulation synthetises 
par le foie, de fa^on proportionnelle au degre d’atteinte 
hepatique ; 

Le facteur VIII netant pas majoritairement synthetise par le 
foie, il nest pas diminue lors dune insuffisance hepatique. 

- les traitements AVK (une fois passee la phase de- 
duction) ou une hypovitaminose K pathologique. 

Dans ces deux situations, l’allongement du TQ est pre- 
dominant et s’accompagne d’un abaissement des fac- 
teurs du complexe prothrombinique vitamine K depen- 
dants (II, VII + X). 


Autres causes 

Elies sont plus rares. 

Coagulopathies de consommation (CIVD) 

Leur diagnostic biologique doit etre entrepris dans un 
contexte clinique evocateur (chirurgie, pathologie obste- 
tricale, septicemies, neoplasies, brulures etendues...) et 
met en oeuvre differents tests : mesure des facteurs du 
complexe prothrombinique et du fibrinogene, numera- 
tion plaquettaire, recherche des produits de degradation 
du fibrinogene et/ou de la fibrine (PDF, D-Dimeres), 
recherche de complexes solubles. 

Le diagnostic biologique des CIVD repose sur V association 
de plusieurs criteres. La repetition dans le temps de l en- 
semble des tests est utile pour apprecier devolution du proces- 
sus. 

Dans de rares cas, il conviendra deffectuer un diagnostic dif- 
ferentiel entre CIVD et fibrinolyse primitive. 

Deficit isole en fibrinogene ou dysfibrinogenemies 

Seuls des deficits importants en fibrinogene fonctionnel 
( <0,70 g/l) sont capables d'allonger de fagon significative 
le TQ et le TCA. A V inverse, une hyperfibrinogenemie impor- 
tante (^7 g/l) peut entrainer un allongement de ces tests, 
du fait de Veffet antithrombine du fibrinogene. Dans ces 
contextes, e’est le TCA qui est le plus souvent perturbe. 



Bilan preoperatoire d’hemostase • 411 


Devant une diminution isolee du fibrinogene fonctionnel 
par technique coagulante, il convient de completer l’ex- 
ploration de la fibrinoformation (temps de thrombine, 
temps de reptilase) et d’effectuer la mesure du fibrino- 
gene immunologique. Les resultats de ces tests permet- 
tent de differencier les tres rares deficits quantitatifs 
constitutionnels en fibrinogene (afibrinogenemie ou hypo- 
fibrinogenemie congenitales) des deficits qualitatifs (dys- 
fibrinogenemies). 

Deficit isole en l’un des facteurs explores a la fois par 
le TQ et le TCA (fibrinogene excepte) 

Les deficits isoles en facteurs II, V ou X sont tres rares. II 
peut s’agir soit de deficits constitutionnels, soit d’anoma- 
lies acquises (ACC specifique dirige contre l’un de ces 
facteurs). 

Qu’il s’agisse dune anomalie constitutionnelle ou dune ano- 
malie acquise, les deficits en facteurs II, V ou X sont excep- 
tional s et sont associes a un risque hemorragique. 


Leur diagnostic biologique met en oeuvre, outre la deter- 
mination du taux du facteur mis en cause, la mise en evi- 
dence d’un eventuel ACC par des tests appropries. 


Inhibiteurs de la fibrinoformation 

Ces ACC sont rares et se traduisent par un allongement 
plus ou moins marque du temps de thrombine. II peut 
s’agir d’Ac antithrombine ou d’Ac antifibrinogene, parmi 
lesquels les antipolymerases. Ces inhibiteurs sont carac- 
terises par des tests specifiques explorant la fibrinofor- 
mation. 

Les inhibiteurs de la fibrinoformation sont associes a un 
risque hemorragique et sont retrouves dans des contextes 
cliniques particuliers (antipolymerases des dysglobuline- 
mies). 

Les PDF, presents a des taux tres eleves, interfered avec la 
fibrinoformation et peuvent allonger le temps de thrombine. 


Hemophilies 

C. Biron, J.-F. Schved 


Les hemophilies sont des anomalies constitutionnelles 
de la coagulation dont la caracterisation est triple : 

- clinique : syndrome hemorragique associant, dans la 
forme severe, des hemarthroses des grosses articulations 
et des hematomes, notamment des hematomes pro- 
fonds ; 

- genetique : l’anomalie est hereditaire par transmission 
recessive liee au sexe (chromosome X), les gargons etant 
atteints et les filles conductrices ; 

- biologique : elle est due a une absence ou a une anoma- 
lie du facteur VIII (hemophilie A) le plus souvent, ou du 
facteur IX (hemophilie B). 


Donnees generates 


L'hemophilie est la maladie hemorragique grave la plus 
frequente. L’incidence de l’hemophilie A est de 1 pour 
5 000 naissances d’enfants males, 1 pour 30 000 pour 
l’hemophilie B. L’hemophilie A represente 80 a 85% 
des cas. II y a environ 5 000 hemophiles en France. 

La transmission genetique liee au sexe implique que les 
gar9ons soient atteints, les femmes etant conductrices et 
n’exprimant pas ou peu la maladie. L’hemophilie femi- 
nine est tres exceptionnelle. Si la notion d’antecedents fa- 
miliaux est classique, ils peuvent ne pas etre retrouves 
s’il y a eu une cascade de conductrices. D’autre part, 
l’hemophilie peut apparaitre de fagon sporadique (he- 
mophilie de novo , 25% des cas). Le conseil genetique, la 
detection des conductrices et le diagnostic prenatal pre- 
coce constituent trois elements essentiels de la prise en 
charge des families d’hemophiles. 


Clinique 


La presentation clinique est identique pour rhemophi- 
lie A ou B. Les taux de facteur VIII ou IX definissent les 
formes cliniques de rhemophilie. On parle d’hemophilie 
majeure quand le taux de facteur VIII coagulant 
(F VIIIc) ou de facteur IX coagulant (F IXc) est infe- 
rieur a 1% (ou 2%), d’hemophilie moderee lorsque le 
taux est de 1 (ou 2 %) a 5 %, et d’hemophilie mineure ou 
fruste si le taux est de 5 a 30 %. La symptomatologie est 
differente selon l’intensite du deficit, la severite clinique 
etant, en principe, parallele a la severite du deficit biolo- 
gique. La revelation est d’autant plus precoce que la 
forme est severe. Les hemorragies sont habituellement 
provoquees par des traumatismes minimes, retardees et 
repetitives. C’est la localisation du saignement qui en 
fait la gravite. L’evolution de la maladie est, en principe, 
identique au sein d’une meme famille. 


Dans la forme majeure 

• Les hemarthroses (65 a 75 % des cas) se produisent vers 
l’age de 1 an, a l’apprentissage de la marche, a l’occasion 
de petits traumatismes pouvant passer inapergus. Les 
articulations le plus souvent touchees sont celles non 
protegees par les masses musculaires : genoux, coudes, 
chevilles surtout, epaule, hanche et poignet. La gravite 
des hemarthroses tient a leur caractere recidivant. Elies 
aboutissent progressivement a la destruction articulaire, 
entrainant une arthropathie hemophilique avec dou- 
leur et deformation articulaire, limitation fonctionnelle, 
amyotrophie, retraction tendineuse, hyperplasie syno- 
viale, lesions d’arthrose evoluee. 

La qualite dans la prise en charge des patients doit actuelle- 

ment eviter la constitution de cette arthropathie. 


414 • C. Biron, J.-F. Schved 


• Les hematomes (15 %) sont provoques le plus souvent, 
pouvant toucher tous les territoires. Ils peuvent etre 
minimes, superficiels et spontanement resolutifs, mais 
leur repetition peut entrainer une anemie. Ce sont sur- 
tout les hematomes profonds qui sont graves et parfois 
meme dangereux, soit par leur volume, soit par leur 
localisation, entrainant un risque de retraction tendi- 
neuse, de compression nerveuse, vasculaire ou respi- 
ratoire. C’est le cas au niveau du plancher buccal, de la 
region retro-orbitaire, de l’avant-bras (paralysie du me- 
dian, syndrome de Volkmann), de la fesse (paralysie scia- 
tique), de la region psoas-iliaque (cruralgie), du creux 
axillaire (plexus brachial et artere humerale). 

• Les hemorragies intracraniennes sont rares mais 
peuvent etre graves lors d’un traumatisme obstetrical. 
Habituellement, les hemorragies n’apparaissent qu’apres 
le 6 e mois. 

• Les autres manifestations hemorragiques peuvent etre 
des saignements digestifs, des hematuries. Les epistaxis 
ou les gingivorragies sont moins specifiques et plus 
rares. Les saignements peroperatoires peuvent etre dra- 
matiques chez l’hemophile meconnu (plus frequemment 
hemophilie moderee ou mineure). 


Dans les formes moderees ou mineures 

Le tableau hemorragique est le plus souvent atypique, 
plus discret, revele dans une situation a risque hemorra- 
gique (interventions chirurgicales, traumatismes). En 
l’absence de telles circonstances, le diagnostic peut n’etre 
etabli qu’a Page adulte, parfois tardivement. 


Cas particulier 

Chez les conductrices a faible taux de F VIII, une symp- 
tomatology associant des menorragies et une tendance 
aux ecchymoses est frequemment retrouvee. 


Biologie 


Diagnostic positif d'hemophilie 

Souvent, le bilan d’hemostase permet de suspecter le 
diagnostic devant un allongement isole du TCA (le 
temps de saignement, la numeration des plaquettes, le 
temps de Quick, le temps de thrombine sont normaux). 
Le diagnostic est affirme par le dosage specifique des 
F VIIIc et F IXc. Ce dosage permet de differencier 
l’hemophilie A et l’hemophilie B, de faire le diagnostic 
de severite et d’etablir le pronostic a long terme. 

La methode la plus utilisee pour doser le F VIIIc ou le F IXc 
est une methode chronometrique, en un temps, derivee du 
TCA avec un plasma deficient en F VIII ou en FIX. 


Recherche d’un inhibit eur (anticoagulant 
circulant , ACC) 

Le diagnostic d’hemophilie pose, il faut surveiller regu- 
lierement l’apparition d’Ac anti-F VIII ou anti-F IX 
chez les hemophiles substitues. 

La recherche doit se faire par une methode de dosage du 
F VIIIc residue l. La puissance de Vinhibiteur est exprimee 
en unites Bethesda, 1 unite etant la quantite danticoagulant 
par ml neutralisant 50% du F VIII apporte par un plasma 
temoin. L'inverse de la dilution pour laquelle Vactivite resi- 
due lie est de 50 %> donne le nombre d' unites Bethesda. 
Cependant, certains hemophiles peuvent avoir des inhibiteurs 
de titre faible, entrainant une diminution de la demi-vie du 
F VIII substitue et non mis en evidence par cette methode. 

Recuperation et demi-vie du F VIII 
ou du F IX injecte 

C’est la meilleure technique pour depister ou confir- 
mer un inhibiteur de titre faible. Elle fournit aussi une 
notion importante sur le plan therapeutique, permettant 
d’adapter au mieux la posologie et le rythme de substi- 
tution. 

• Demi-vie : temps au bout duquel il reste 50 % du taux maxi- 
mal de F VIII ou IX circulant apres une perfusion dune 
quantite donnee de facteur antihemophilique. 

• Recuperation : cinetique du taux de F VIII ou IX circulant 
apres une perfusion dune quantite donnee. On dose le 
F VIIIc ou F IXc sur differents prelevements pendant 24 heu- 
res (0, 10 min, 30 min, 1 heure, 3,6, 12 et 24 heures). 

Apport de la biologie moleculaire : depistage 
des conductrices, diagnostic prenatal precoce 

Les outils de biologie moleculaire ont permis d’aborder 
le diagnostic direct des hemophilies A et B severes, c’est- 
a-dire l’etude sur l’ADN de la lesion responsable des 
hemophilies. 

Pour Vhemophilie B, ce diagnostic direct est possible dans la 
majorite des cas. Pour Vhemophilie A, une inversion de 
Vintron 22 est responsable de 40% des anomalies mole- 
culaires. La mise en evidence d' autres anomalies molecu- 
laires nest en revanche effectuee que par un petit nombre 
dequipes de recherche. 

Pour pouvoir faire beneficier les families de ce diagnostic 
direct, il est done indispensable de pouvoir etudier les 
femmes avant toute grossesse et en dehors de toute situa- 
tion d’urgence. 

Lorsqu’un diagnostic d’hemophilie est porte, une infor- 
mation complete sur la maladie concernant les possibili- 
tes therapeutiques doit etre donnee. Une etude familiale 
systematique doit etre conduite et un arbre genealogique 
etabli pour depister les autres hemophiles et surtout les 
conductrices. 

• Conductrices obligatoires : filles d'hemophiles, mere de 
deux enfants hemophiles ou mere dun enfant hemophile avec 


Hemophilies • 415 


des hemophiles dans la parente maternelle. 

• Conductrices potentielles : femmes de la famille maternelle, 
la mere dun seul enfant hemophile (mutation dun gamete 
maternel). 

• Pour le depistage des conductrices potentielles, il est 
possible d’evaluer le rapport entre l’activite coagulante 
du F VIII et le dosage antigenique du facteur Willebrand 
(en dehors de toute grossesse et controles sur trois prele- 
vements differents). Mais on ne peut detecter que les 
deux tiers des conductrices en raison du phenomene de 
lyonisation. 

La lyonisation est Vinactivation aleatoire dun des deux 
chromosomes X aux premiers stades de lembryogenese. En 
principe, les conductrices ont 50% de F VIII par rapport a 
une femme normale. Si les cellules ou le chromosome X anor- 
mal et inactif sont preponderantes, le phenotype est impos- 
sible a distinguer du phenotype normal. 

Actuellement, le statut des conductrices doit etre aborde 
par l’etude de l’ADN. L’ADN de Fherfrophile et des dif- 
ferents membres de la famille est extrait a partir de leu- 
cocytes du sang peripherique sur simple prelevement 
veineux. L’analyse de l’ADN permet d’identifier une 
anomalie moleculaire (diagnostic direct) ou un mar- 
queur (microsatellites) informatif (diagnostic indirect). 
Dans ce dernier cas, il est impossible de donner un resul- 
tat fiable a 100 % a cause du risque de recombinaison ge- 
nique entre le marqueur utilise et la mutation deletere. 
En cas d’hemophilie A severe, les inversions du gene du 
F VIII sont detectees dans 45 % des cas. En cas de nega- 
tivity ou en cas d’hemophilie A moderee, il faut faire 
appel a l’analyse indirecte du fait de la rarete des dele- 
tions et de la difficulty de detecter les mutations ponc- 
tuelles. 

En cas d’hemophilie B, la detection directe de l’anomalie 
moleculaire met en evidence la mutation dans 95 % des 
cas. 

• On doit proposer aux conductrices un diagnostic pre- 
natal precoce pour les formes severes. La determination 
du sexe et le diagnostic d’hemophilie chez le foetus sont 
possibles par obtention d’ADN du foetus a partir de cel- 
lules trophoblastiques (biopsie de villosites choriales) a 
la dixieme semaine d’amenorrhee (SA), de ponction de 
liquide amniotique vers 16 SA ou de ponction de sang 
du cordon a 20 SA. 


Diagnostic differentiel 
Hemophilie A 

• Devant un syndrome hemorragique avec TCA allonge 
et temps de Quick normal, la maladie de Willebrand 
doit etre evoquee. Il s’agit de la maladie hemorragique 
la plus frequente (1 % de la population), transmise sur le 
mode autosomique dominant, touchant done aussi les 
filles. Le dosage du facteur Willebrand est systematique 
devant toute baisse de F VIIIc. Le temps de saignement 
est classiquement allonge dans la maladie de Willebrand, 
pas dans l’hemophilie. Cependant, il existe des maladies 
de Willebrand a temps de saignement normal. 


• Un autre diagnostic a evoquer devant une diminution 
du F VIIIc est un ACC anti-F VIII acquis. Cette anoma- 
lie se rencontre lors de maladies auto-immunes, dans le 
postpartum, ou lors de certains traitements antibio- 
tiques. Parfois, on ne retrouve pas d’etiologie. L’interro- 
gatoire ne decele pas d’antecedents familiaux, l’histoire 
hemorragique est recente et les tests biologiques mettent 
en evidence la presence d’un inhibiteur du F VIII dans le 
plasma (melange plasma temoin/plasma malade). 

• Devant un allongement du TCA, on peut evoquer un 
deficit en F XI. Le diagnostic est porte par le dosage spe- 
cifique du facteur. Les manifestations cliniques associees 
au deficit en F XI sont heterogenes, sans correlation 
avec le taux biologique du facteur. 

Hemophilie B 

• Dans l’avitaminose K, les autres facteurs vitamine K 
dependants (II, VII, X) sont diminues, le facteur V est 
normal. Le contexte etiologique (medicament, choles- 
tase, malabsorption) est evocateur. 

• Dans l’insuffisance hepatocellulaire, la plupart des fac- 
teurs de l’hemostase sont diminues et les anomalies sont 
souvent associees, complexes et multifactorielles dans 
un contexte clinique evocateur. 

Autres anomalies responsables d’un allongement 
du TCA 

Les deficits en F XII, en prekallicreine et en kininogene 
de haut poids moleculaire, les ACC de type lupique, 
allongent le TCA, mais ces anomalies ne sont pas 
hemorragipares. 


Traitement 


Prise en charge du patient et de sa famille 

Le traitement d’un patient hemophile repose sur la prise 
en charge globale de rhemophile mais aussi de sa fa- 
mille. Pour chaque patient, le probleme medical doit 
etre evalue regulierement par une equipe pluridisci- 
plinaire (hematologues, rhumatologues, chirurgiens, in- 
fectiologues, hepatologues), et les aspects sociaux et psy- 
chologies ne doivent pas etre negliges. Il est important 
d’etablir une carte d’hemophile, que le patient aura en 
permanence sur lui avec les coordonnees du centre de 
traitement, les medecins responsables et les principales 
informations medicales (type d’hemophilie, recherche 
d’ACC, produit transfuse). Elle mentionnera aussi des 
regies de conduite precises : interdiction d’injections IM, 
interdiction de certains medicaments ayant une action 
sur l’hemostase, prevention dentaire, vaccinations, 
compression digitale continue d’au moins 10 a 15 minu- 
15 minutes plus pansement compressif pendant 24 heu- 
res, apres toute ponction veineuse. 


416 • C. Biron, J.-F. Schved 


Traitement des hemorragies 

Trois principes sont importants : 

- substituer le plus tot possible ; 

- pas de geste intempestif : substituer et immobiliser ; 

- pas de geste invasif sans traitement substitutif prea- 
lable. 


Traitement local 

Le traitement local est employe dans toutes les situations 
ou cela est possible avec compression (eventuellement 
utilisation d hemostatiques). Dans la chirurgie dentaire, 
des gouttieres de compression en resine sont frequem- 
ment utilisees et maintenues en place 8 jours, pouvant 
dispenser d’un traitement substitutif. Pour les hemar- 
throses, il est deconseille de les ponctionner (en dehors 
de la hanche et des compressions extremes). Si la ponc- 
tion est necessaire, elle doit toujours etre faite apres 
substitution. 


Traitement general 

Le traitement general de l hemophilie severe et moderee 
est le traitement substitutif (curatif mais aussi preventif 
l°rs d interventions chirurgicales qui representent un 
risque hemorragique majeur). 


La dose a injecter est calculee en fonction de l’augmen- 
tation souhaitee et done du symptome hemorragique 
(tabll). 


TABLEAU I Schema therapeutique pour I’hemophilie A et B 
en fonction du symptome hemorragique. 



Hemophilie A 

Hemophilie B 


Taux 

deFVIII 

souhaite 

Quantite 

deFVIII 

aperfuser 

Taux 

deFIX 

souhaite 

Quantite 

deFIX 

aperfuser 

Hemorragie moderee 
(hemarthrose precoce, 
hematome, 
gingivorragies...) 

30% 

20-30 U/kg 

30% 

20-30 U/kg 

Hemorragie severe 

(hemarthrose 

importante) 

50% 

30-50 U/kg 

50% 

40-70 U/kg 

Hemorragie grave 
(hematome intra- 
cranien, traumatisme 
violent, chirurgie) 

100% 

50 U/kg 

100% 

60-70 U/kg 


NB . Pour I hemorragie grave, il est necessaire de maintenir ces taux 
plusieurs semaines. Dans les autres cas, la repetition des injections 
est rarement necessaire. 


— Les fact eurs antihemophiliques (FAH) 

Les FAH sont soit obtenus a partir des fractions coagu- 
lantes extraites d’un pool de plasma humain purifie, soit 
d origine recombinante. Leur concentration est exprimee 
en unites internationales (rapportees au taux de facteur 
dans le plasma humain normal frais qui, par definition, 
contient 1 unite/ml de FAH). Le nombre d’unites de 
FAH par mg de proteine (correspondant a l’activite 
specifique) est lie au degre de purete. On definit des pro- 
duits de purete intermediate (1 a 50 Ul/mg), de haute 
purete (50 a 150 Ul/mg) et de tres haute purete (150 a 
3 000 Ul/mg). Les facteurs recombinants et les immu- 
nopurifies de tres haute purete necessitent un stabilisant, 
Palbumine humaine, qui ramene leur activite specifique 
de 5 a 15 Ul/mg. 

Pour les derives plasmatiques, l’inactivation virale s’ef- 
fectue soit par la technique solvant-detergent (SD), soit 
par chauffage (pasteurisation), soit par nanofiltration. 
Le precede SD n’est actif que sur les virus a enveloppe 
lipidique (hepatite B, C, VIH). La securite vis-a-vis des 
virus nus (hepatite A, parvovirus B19) reste insuffisante. 
Pour les produits recombinants, le risque de transmis- 
sion de virus humain est quasi nul (limite au risque 
potentiel de Palbumine humaine). 

Pi oduits disponibles, regies de prescription 
• Pour Phemophilie A : 

- produits recombinants : Recombinate®, Bioclate® He- 
lixate®, Kogenate® ; 

- produits plasmatiques : immunopurifies (Hemofil M®) 
ou purifies par chromatographie (facteur VIII LFB®). 


Dose de F VIII a injecter = poids (en kg) x augmentation 
souhaitee (%)/2. 

En regie, la perfusion d’l unite de F VUI/kg augmente le 
taux de facteur VIII circulant de 2%. Si necessaire les 
injections peuvent etre repetees 2 a 3 fois par jour en 
fonction de la demi-vie du produit (8 a 12 h). 

• Pour Phemophilie B : 

- produits immunopurifies : Mononine® ; 

- produits purifies par chromatographie : facteur IX 
LBR® ; 

- produit recombinant : Benefix®. 

Dose de F IX a injecter = poids (en kg) x augmentation 
souhaitee (%). 

En regie, la perfusion d’l unite de F IX/kg de poids aug- 
mente le taux de facteur IX circulant de 1 a 1,5%. La 
demi-vie du produit etant plus longue (18 a 24 h), on 
peut ne passer le produit qu’une fois par jour, deux fois 
eventuellement si la situation est grave. 


Produits a utiliser 

Il n y a pas de critere pour considerer qu’un des produits 
soit plus efficace que les autres. Les produits les plus 
surs au niveau virologique sont les produits recom- 
binants, et un hemophile naif sera preferentiellement 
traite par un recombinant. Un doute persiste sur la fre- 
quence d apparition d’ACC avec ces produits. L’hemo- 
Phile connu a un carnet d’hemophilie et il faut impe- 
rativement utiliser le produit avec lequel il est substitue 
regulierement. Seules une urgence extreme et la non- 


Hemophilies • 417 


disponibilite du produit habituel conduisent a utiliser le 
traitement le plus rapidement accessible. 

Dans tous les cas, il faut tenir a jour le carnet d’hemo- 
philie et rechercher la presence d’anticoagulant circulant 
tous les 3 mois au minimum. 

Traitement prophylactique 

Ce protocole therapeutique a pour but de maintenir en 
permanence un taux de F VIIIc ou de F IXc suffisant 
pour eviter la complication la plus grave sur le plan fonc- 
tionnel, c’est-a-dire l’arthropathie, par perfusion regu- 
liere (3 fois par semaine pour le F VIII, 2 fois pour le 
F IX). Les indications et les modalites de ce type de trai- 
tement relevent des centres de traitement des hemo- 
philes. Cette prophylaxie peut etre proposee temporaire- 
ment devant la survenue trop frequente d’accidents 
hemorragiques sur une meme articulation. L’autre possi- 
bility est la prophylaxie systematique de l’enfance a 
l’adolescence, attitude ne faisant pas actuellement l’objet 
d’un consensus en France. 

— Traitement des patients avec ACC 
(en dehors des FAH) 

Le traitement des accidents mettant en jeu le pronostic 
vital chez l’hemophile avec inhibiteur de titre eleve 
repose sur : 

- le facteur VIII porcin (Hyate C®) : il necessite une sur- 
veillance etroite des taux d’inhibiteurs anti-VIII humain 
et porcin avec adaptation du traitement en fonction des 
resultats. La tolerance clinique de ce produit est variable, 
avec parfois des reactions anaphylactiques, et des throm- 
bopenies ; 

— l’immuno-absorption des IgG sur colonnes de pro- 
teine A ; 

- les facteurs du complexe prothrombinique actives 
(Feiba®, Autoplex®) ou le facteur VII active d’origine 
plasmatique (Acset®) ou recombinante (Novoseven®). 
Le maniement de ces produits est delicat car il comporte 
un risque thrombogene. 

Depuis plusieurs annees, des protocoles d’induction de tole- 
rance immune (traitement regulier par du FAH) sont eva- 
lues. Les problemes encore discutes restent le cout, etant 
donne les quantites de produits utilises, et la poursuite ou non 
d’un traitement prophylactique. 


Desmopressine ou DDAVP (Minirin®) 

Ce produit peut etre utilise chez les hemophiles moderes 
pour des interventions peu hemorragiques. La DDAVP 
induit une augmentation transitoire de l’ordre de 5 a 
6 heures du F VIIIc et du facteur Willebrand avec un 
taux maximal obtenu en 30 a 60 minutes. 

Le mecanisme d’action nest pas entierement elucide. La des- 
mopressine entraine la liberation des multimeres de haut 
poids moleculaire du facteur Willebrand stockes dans la cel- 
lule endotheliale. Le taux de F VIIIc circulants augmente, 
sans que le mecanisme en soit connu. En Vabsence de contre- 
indications cardiovasculaires, la posologie habituelle est de 
0,3 [ig/kg/IV lent, toutes les 12 a 24 heures pendant 48 heu- 


res a 72 heures. Les injections ne doivent pas etre trop rappro- 
chees a cause du phenomene de tachyphylaxie (grandes 
variations interindividuelles). devaluation de lefficacite de 
ce traitement doit se faire au minimum une semaine avant 
une intervention programmee pour evaluer la capacite de 
« reponse » du patient et permettre la reconstitution des 
reserves de la cellule endotheliale. La forme intranasale de 
desmopressine (Octim®) permet le traitement a domicile des 
episodes hemorragiques mineurs. 


Complications 


Complications orthopediques 

Elies sont articulaires et musculaires. 

Complications articulaires 

La synovite chronique est la consequence de l’hemor- 
ragie qui siege au niveau de la membrane synoviale. A 
la "phase precoce, l’aspect est hypertrophique et angio- 
mateux, puis la synoviale devient fibreuse et cloisonnee. 
Une degenerescence de l’os sous-chondral et du carti- 
lage apparait progressivement, se traduisant par des 
douleurs, une deformation et une limitation articulaire. 
L’apparition de pseudotumeurs au niveau du femur 
ou du tibia aggrave encore le tableau avec un risque de 
necrose par compression de l’os ou du muscle voisin. 

Complications musculaires 

Les problemes rencontres sont l’amyotrophie et les adhe- 
rences. Pour prevenir les saignements et lutter contre les 
consequences musculaires, il faut favoriser le developpe- 
ment d’une activite sportive non violente (natation, 
velo, marche) afin de proteger l’articulation en develo- 
pant la musculature. Bien sur, il faut eduquer la famille 
et l’enfant pour que le traitement substitute soit effectue 
le plus precocement possible (auto-injection a domicile). 


Complications hematologiques 

Ce sont les inhibiteurs. L’administration de FAH chez 
les hemophiles peut induire l’apparition d’Ac contre la 
proteine. Souvent, ces Ac ne sont pas neutralisants et 
sont done sans consequence clinique. Parfois, un Ac 
neutralisant se developpe. Le taux de cet inhibiteur peut 
rester faible ou meme disparaitre spontanement, il est 
alors sans consequence sur l’efficacite du traitement 
substitutif (faible repondeur). En revanche, le titre de 
l’ACC peut augmenter (fort repondeur). Ces inhibiteurs 
de type forts repondeurs posent des problemes therapeu- 
tiques reels, les FAH devenant inefficaces. 

En presence d’un ACC, deux questions se posent. 


418 • C. Biron, J.-F. Schved 


S’agit-il d’un faible ou fort repondeur ? 

• Faible repondeur : ACC toujours inferieur a 5-10 U 
Bethesda ; reponse anamnestique faible ou inexistante. 
Les accidents hemorragiques pourront etre traites par 
des FAH avec des doses augmentees. 

• Fort repondeur : ACC superieur a 10 U Bethesda ; re- 
ponse anamnestique systematique apres injection de 
FAH. Le FAH sera inefficace. 

L’ACC est-il transitoire ou permanent ? 

Un inhibiteur est transitoire s’il ne reapparait pas malgre 
un traitement par du FAH pendant plusieurs mois ou 
annees. 

En 1992, en France, des ACC etaient retrouves chez 13 % des 
hemophiles A majeurs, dont 82 % forts repondeurs, excep- 


tionnellement chez des hemophiles moderes (0,2 % pour I’he- 
mophilie A). 


Complications infectieuses 

Les infections virales ont ete au premier plan des compli- 
cations chez l’hemophile. Les vaccinations contre l’hepa- 
tite A, l’hepatite B, sont recommandees et permettent 
une protection efficace. Le virus de Thepatite C a conta- 
mine de 80 a 100 % des sujets, suivant les pays. La moitie 
ont developpe une hepatite chronique et le risque 
d’hepatocarcinome est accru. Jusqu’en 1985, un tiers des 
hemophiles ont ete contamines par le VIH, avec une 
frequente coinfection par le VHC. Depuis 1985, aucun 
cas de contamination par le VIH ou le VHC n’a ete rap- 
porte. 


Maladie de Willebrand 

E. Fressinaud 


La maladie de Willebrand est la plus frequente des 
anomalies constitutionnelles de l’hemostase. Elle est 
liee a une anomalie quantitative ou qualitative du fac- 
teur Willebrand (vWF, von Willebrand factor ), proteine 
multimerique qui a deux fonctions dans Themostase : 
permettre les interactions des plaquettes avec la paroi 
vasculaire lesee et assurer le transport et la protection 
dans le plasma du facteur VIII (F VIII). L’anomalie re- 
tentira done a la fois sur l’hemostase primaire et sur la 
coagulation. La maladie de Willebrand est tres hetero- 
gene dans son expression clinique, phenotypique et 
genotypique. La caracterisation precise de la maladie 
(type et du sous-type) est importante pour guider la 
therapie. 


Facteur Willebrand 


Le vWF est une glycoproteine synthetisee par les cellules 
endotheliales et les megacaryocytes, presente dans le 
plasma, les plaquettes, l’endothelium et le sous-endothe- 
lium vasculaires. II est compose de multimeres de masse 
moleculaire de 500 a plus de 15 000 kd, formes de sous- 
unites identiques de 270 kd. Le gene du vWF est localise 
sur le chromosome 12. C’est un tres grand gene de 52 
exons. L’ARN messager correspondant code pour un 
precurseur, le preprovWF, comprenant un peptide si- 
gnal, un propeptide (encore appele Ag Willebrand II) et 
la sous-unite mature. Le preprovWF contient quatre 
types de domaines (A a D) repetes de 2 a 5 fois. Apres 
clivage du peptide signal, le provWF subit plusieurs eta- 
pes de maturation, comprenant une dimerisation, une 
polymerisation, une glycosylation et le clivage du pro- 
peptide. 


Dans les cellules endotheliales, la sous-unite est stockee au 
niveau de granules specifiques appeles corps de Weibel- 
Palade. Dans les plaquettes, le vWF est stocke dans les gra- 
nules OL 

Le vWF a deux fonctions essentielles dans Hiemostase. 
La premiere est de permettre le transport du F VIII 
dans le sang circulant et d’assurer la stabilite de son acti- 
vity coagulante, tres labile. La seconde fonction du vWF 
est de former, grace a des sites de liaisons specifiques, un 
pont moleculaire, d’une part, entre les plaquettes et la 
paroi vasculaire lesee, permettant l’adhesion plaquet- 
taire, et, d’autre part, entre les plaquettes elles-memes, 
permettant l’agregation plaquettaire et la formation de 
thrombus. 


Les polymeres de haut poids moleculaire sont tres important s 
pour la fonction d’adhesion du vWF. 

Les sous-unites de vWF sont glycosylees et tres riches en 
cysteine, en particulier dans les regions N et C-termi- 
nales. Dans la region centrale (domaine A), les cysteines 
sont beaucoup plus rares, mais permettent la formation 
de deux boucles identiques au niveau des domaines A1 
et A3. La region A2 ne comprend pas de structure en 
boucle, mais, a ce niveau, existe un site physiologique de 
proteolyse. 

Plusieurs domaines fonctionnels sont localises au niveau 
de la sous-unite de vWF. II existe, en particulier, un 
domaine de liaison au F VIII situe au niveau de la partie 
N-terminale, deux domaines de liaison pour le collagene 
identifies au niveau des domaines A1 et A3, un domaine 
de liaison du vWF a la GPIb plaquettaire, primordial 
pour sa fonction, situe au niveau du domaine Al, et, 
enfin, un site de liaison pour la GPIIb/IIIa plaquettaire, 
localise au niveau de la partie C-terminale. 



420 • E. Fressinaud 


Genetique 

La transmission genetique est autosomale. Le plus sou- 
vent, elle est dominante et les patients ont alors 50 % de 
risque de transmettre la maladie a leurs enfants. Chez 
les patients qui ont une forme grave (type 3), de trans- 
mission recessive, les sujets sont homozygotes ou hetero- 
zygotes composites : il est parfois malaise de confirmer 
biologiquement que les parents sont heterozygotes, leur 
deficit en vWF pouvant etre tres discret. Chez certains 
variants moleculaires, la transmission parait egalement 
recessive. La prevalence de la maladie est estimee entre 
0,57 a 1,15%, encore que certains heterozygotes soient 
asymptomatiques. 


Manifestations cliniques 

La maladie de Willebrand est surtout caracterisee, 
comme dans toutes les anomalies de l’hemostase pri- 
maire, par des hemorragies muqueuses (epistaxis, gin- 
givorragies, hemorragies gastro-intestinales, meno-me- 
trorragies...) et cutanees (ecchymoses), spontanees ou 
provoquees par un traumatisme minime. 

Chez les enfants, les hemorragies amygdaliennes spontanees, 

parfois profuses, sont caracteristiques. 

A l’inverse de l’hemophilie, les hematomes sous-cutanes 
profonds ou intramusculaires sont rares et les hemar- 
throses, les hemorragies retroperitoneales ou intra- 
abdominales ne s’observent que dans les formes graves. 
Le syndrome hemorragique peut etre pratiquement 
absent dans les formes moderees, ou particulierement 
severe dans les formes graves (type 3). 

Dans une meme famille, Vintensite de la maladie peut differ er 

dun sujet a V autre. 

Le vWF est une proteine de l’inflammation et son taux 
augmente dans differentes situations : infection, periode 
postoperatoire... Le diagnostic peut alors etre difficile et 
les patients doivent etre etudies a plusieurs reprises. Le 
stress, la grossesse, le traitement cestroprogestatif 
elevent le taux de vWF. Chez les femmes presentant une 
forme fruste, le taux de vWF est normalise lors de la 
grossesse mais peut rechuter rapidement dans le post- 
partum, ce qui explique les hemorragies differees, 7 a 
10 jours apres l’accouchement. Cependant, dans la 
forme grave ou chez les variants moleculaires, les taux 
de vWF restent abaisses pendant la grossesse. 


Exploration biologique 

L’exploration biologique doit permettre d’affirmer le 
diagnostic et de preciser le type et le sous-type de l’affec- 
tion. 


La reconnaissance de la forme grave de la maladie de 
Willebrand (type 3) ne pose pas de probleme diagnos- 
tique mais celle des formes frustes (type 1 et quelques 
types 2) peut etre difficile du fait de l’elevation des taux 
de vWF et de F VIII dans differentes situations (stress, 
exercice, inflammation, grossesse...). Elle peut aussi etre 
difficile chez les sujets de groupe sanguin O, qui ont un 
taux de vWF plus faible que ceux d’autres groupes san- 
guins. Ce sont la repetition des tests ( tabl. I) et l’etude 
familiale qui permettront d’affirmer le diagnostic. 


TABLEAU I Diagnostic biologique de la maladie de Wille- 
brand. 


Tests permettant d’etablir le diagnostic 

Temps de saignement* * 

TCA 

Dosage du facteur VIII 

Dosage du vWF Ag et du vWF RCo dans le plasma 

Tests permettant de definir le type 

Agregation plaquettaire en presence de ristocetine (RIPA) 
Etude de la repartition des multimeres dans le plasma (et les 
plaquettes) 

Dosage du vWF Ag et du vWF RCo dans les plaquettes 
Etude de la liaison du vWF aux plaquettes 
Etude de la liaison du vWF au facteur VIII 
Analyse de I’ADN 


* La numeration des plaquettes est normale sauf dans le type 2B. 


• Les tests de routine d’hemostase sont variablement 
perturbes : 

- le temps de saignement est souvent allonge, mais peut 
etre normal dans les formes frustes et chez un variant 
moleculaire particulier (type 2N) ; 

- le TCA est allonge lorsqu’il existe un deficit important 
en F VIII. 

Un des roles du vWF etant d'assurer le transport du F VIII 
dans le plasma, le taux de F VIII peut done refleter indirecte- 
ment une anomalie du vWF. Cependant, les patients porteurs 
dune anomalie quantitative fruste ou dune anomalie quali- 
tative (ne touchant pas la fonction de transport du F VIII, 
mais I'interaction des plaquettes avec la paroi vasculaire) 
peuvent avoir un taux de F VIII normal ou subnormal. 

Chez certains patients, le temps de saignement et le TCA 
peuvent etre dans les limites de la normale ; 

- la numeration des plaquettes est habituellement nor- 
male, a l’exception des patients presentant un variant 
particulier (type 2B). 

• Le dosage specifique des activites biologiques du vWF : 

- le dosage immunologique du vWF (vWF Ag) est rea- 
lise grace a l’utilisation d’Ac specifiques, le plus souvent 
par technique immuno-enzymatique (ELISA). La distri- 
bution des taux de vWF Ag chez les sujets normaux est 
large, 50 a 200% : le taux augmente avec l’age, il est plus 
faible chez les sujets de groupe sanguin O, ce qui rend le 
diagnostic difficile dans les formes frustes ; 

- l’activite cofacteur de la ristocetine du facteur Wille- 
brand (vWF RCo) est diminuee dans presque tous les 


Maladie de Willebrand • 421 


types de maladie de Willebrand, et son dosage est done le 
critere de choix pour le diagnostic. 

En presence de ristocetine, le vWF se fixe sur la GPIb pla- 
quettaire et agglutine les plaquettes. L’activite vWF RCo est 
evaluee en utilisant des plaquettes dun sujet normal fixees 
par le formaldehyde, et des dilutions en serie dun plasma 
normal ou du plasma du patient en presence de ristocetine. 

Le vWF RCo est indetectable dans les formes graves, pa- 
rallel au deficit en vWF Ag dans les anomalies quantita- 
tives, et generalement notablement plus abaisse que le 
taux de vWF Ag dans les anomalies qualitatives. La dis- 
tribution des valeurs normales est identique a celle du 
vWF Ag (50 a 200%), variant en particulier avec le 
groupe sanguin. 

• D’autres tests reserves a des laboratoires specialises 
etudient la structure et la fonction du vWF et permettent 
de preciser le type et le sous-type de maladie de Wille- 
brand (tabl. II) : 

- l’etude de l’agregation plaquettaire en presence de 
ristocetine (RIPA) est interessante a differentes concen- 
trations. A des concentrations de 1 a 1,5 mg/ml, la risto- 
cetine induit l’agregation plaquettaire d’un plasma riche 
en plaquettes chez les sujets normaux mais pas chez les 
sujets atteints de maladie de Willebrand grave. Cepen- 
dant, chez certains variants, l’interaction du vWF avec 
la GPIb est au contraire anormalement augmentee, 
capable d’initier l’agregation plaquettaire a une faible 
concentration de ristocetine (0,2 a 0,6 mg/ml), qui ne 
peut induire l’agregation d’un plasma riche en plaquettes 
de sujets normaux ; 

- la distribution des multimeres du vWF est determinee 
par electrophorese du plasma dans un gel d’agarose 
contenant un agent dissociant afin de separer les mul- 
timeres, qui sont ensuite reveles par un Ac specifique 
marque. Une concentration diminuee de vWF avec une 
distribution normale des multimeres (toutes les tailles 
sont representees) correspond a une anomalie quantita- 
tive. La perte des multimeres de haut poids moleculaire 
correspond a une anomalie qualitative (type 2). Dans 


TABLEAU II Les types de la maladie de Willebrand. 


Type 1 

Deficit partiel en facteur Willebrand 

Type 2A 

Anomalie qualitative du facteur Willebrand 
avec diminution de son affinite pour les 
plaquettes, associee a I’absence des 
multimeres de haut poids moleculaire 

Type 2 M 

(M pour multimeres) 

Anomalie qualitative du facteur Willebrand 
avec diminution de son affinite pour les 
plaquettes, mais presence de multimeres 
de haut poids moleculaire 

Type 2B 

Anomalie qualitative du facteur Willebrand 
avec augmentation de son affinite pour la 
glycoproteine plaquettaire lb 

Type 2N 
(N pour 

« Normandie ») 

Anomalie qualitative du facteur Willebrand 
avec diminution de son affinite pour le 
facteur VIII 

Type 3 

Deficit total en facteur Willebrand 


la forme grave (type 3), l’ensemble des multimeres est 
indetectable ; 

- le dosage du vWF intraplaquettaire ainsi que l’etude de 
sa composition multimerique peuvent etre realises. Le 
taux de vWF peut etre normal dans les plaquettes alors 
qu’il existe un deficit dans le plasma ; 

- l’etude de la liaison du facteur Willebrand aux pla- 
quettes, au collagene, au F VIII ne peut etre realisee que 
dans quelques laboratoires. La liaison du vWF aux pla- 
quettes induite par la ristocetine peut permettre de 
discriminer parmi les patients de type 2 ceux qui ont une 
interaction augmentee avec la GPIb (type 2B) de ceux 
qui ont une interaction diminuee (type 2A). La liaison 
du vWF a du collagene insolubilise peut egalement etre 
etudiee. L’etude de la liaison du vWF au F VIII a permis 
d’individualiser un variant particulier, le type 2N, ou il 
existe une diminution de l’affinite du vWF pour le 
F VIII, sans autre anomalie de la fonction du vWF ; 

- enfin, l’analyse de l’ADN permettant la detection des 
defauts genetiques est realisee par des laboratoires de 
recherche. Des mutations ont ete caracterisees dans le 
gene de nombreux patients porteurs de differents types 
de maladie de Willebrand. Ces mutations sont reperto- 
riees. 


Classification 


Trois grands types de maladie de Willebrand sont recon- 
nus (tabl. III). Le type 1 correspond a un deficit quanti- 
tatif partiel en vWF et est de transmission autosomale 
dominante. Le type 2 regroupe les anomalies qualita- 
tives du vWF, la plupart etant associees a un defaut de 
sa structure multimerique ; la transmission est autoso- 
male dominante, sauf pour certains sous-types ou elle 
est autosomale recessive. Le type 3 est caracterise par 
une absence quasi complete de vWF dans le plasma et 
les compartiments cellulaires et est de transmission au- 
tosomale recessive. 


Type 1 

C’est le plus frequent, regroupant 70 a 80% des patients 
atteints de maladie de Willebrand. II est caracterise par 
une reduction parallele dans le plasma du vWF Ag et du 
vWF RCo (et du F VIII) et par une repartition normale 
des multimeres qui ont une concentration diminuee 
(tabl. III). Plusieurs sous-types ont ete individualises en 
fonction du contenu plaquettaire en vWF. La reconnais- 
sance de ces sous-types peut etre utile sur le plan clinique 
et therapeutique puisque, lorsque le contenu plaquet- 
taire en vWF est normal, le syndrome hemorragique est 
plus discret et la reponse therapeutique a la DDAVP 
toujours satisfaisante. Bien que le type 1 soit le plus fre- 
quent, peu d’anomalies moleculaires ont ete identifies : 
mutations ponctuelles, deletion d’une base generant un 
codon de terminaison, ou defauts d’expression d’allele. 


422 • E. Fressinaud 


TABLEAU III Diagnostic biologique des principaux types de maladie de Willebrand. 


Test 

Type 1 

Type 3 

Type 2A 

Type 2B 

Type 2N 

TS 

N ou allonge 

Tres allonge 

Allonge 

Allonge 

N 

F VIII 

Nouv 


N ou ^ 

N ou ^ 

^ ou w 

vWFAg 

** ou 

Indetectable 

N ou ^ 

N ou ^ 

N 

vWF RCo 

^ ou **** 

Indetectable 


v ou 

N 

RIPA 

N ou ^ 

Nulle 

ou nulle 

** afaible dose 

N 

Multimeres 
dans le plasma 

Distribution normale 

Indetectables 

Absence des formes 
intermediates 
et de haut poids 
moleculaire 

Absence des formes 
de haut poids 
moleculaire 

N 


N : normal. 

RIPA : agregation plaquettaire en presence de ristocetine. 


Type 2 

II regroupe les anomalies qualitatives du vWF (tabl II). 
Ces variants moleculaires sont dus soit a une anomalie 
d’interaction du vWF avec les plaquettes (types 2A, 2M, 
2B), soit a une anomalie d’interaction du vWF avec le 
F VIII (type 2N). 

• Le type 2A represente 10 % de tous les types de maladie 
de Willebrand et environ les trois quarts des variants de 
type 2. Le type 2A regroupe les variants qui presentent 
une diminution de l’affinite du vWF pour les plaquettes, 
liee a l’absence des multimeres de haut poids molecu- 
laire. II est caracterise (tab! Ill) par une transmission 
autosomale le plus souvent dominante, un allongement 
du temps de saignement et un taux de vWF RCo nota- 
blement plus abaisse que celui du vWF Ag, qui peut etre 
normal. L’agregation plaquettaire en presence de risto- 
cetine est tres diminuee ou nulle. Les multimeres de 
poids moleculaire intermediate et plus eleves sont ab- 
sents dans le plasma, variables dans les plaquettes. Le 
stress ou la grossesse, qui augmentent le taux de synthese 
du vWF, ne corrigent cependant pas l’anomalie de repar- 
tition des multimeres dans le plasma, et les patients sont 
exposes aux saignements lors d’un accouchement ou en 
situation postchirurgicale. De meme, le traitement par 
la DDAVP ne corrige pas toujours l’anomalie, meme s’il 
augmente le taux de vWF Ag et raccourcit le temps de 
saignement. 

• Le type 2B est plus rare, representant environ 5 % 
de toutes les formes de maladie de Willebrand et 20% 
des types 2. Le type 2B est defini par une augmentation 
d’affinite du vWF pour la GPIb plaquettaire. II est carac- 
terise par un taux de vWF Ag normal ou peu diminue 
et un taux de vWF RCo moderement abaisse, par une 
agregation en presence de faibles doses de ristocetine et, 
dans la grande majorite des cas, par l’absence des mul- 
timeres de haut poids moleculaire dans le plasma mais 
non dans les plaquettes (tabl. III). En effet, le vWF de 
ces patients est capable de se lier a la GPIb plaquettaire 
sans modulateur aussi bien in vivo qu "in vitro , ce qui en- 
traine une adsorption des multimeres de haut poids mo- 
leculaire sur les plaquettes et parfois une thrombopenie. 


La thrombopenie persistante ou intermittente est souvent 
exacerbee par un syndrome inflammatoire, une grossesse ou 
un acte chirurgical. Elle peut aussi sagg raver avec l age, ce 
qui peut etre explique par une augmentation concomitante 
des taux de vWF. Bien que ceci soit controversy en raison de 
I’amelioration du syndrome hemorragique, le traitement par 
la DDA VP est contre-indique car il entraine une thrombope- 
nie. 

La distinction entre maladie de Willebrand de type 2B 
et pseudo-maladie de Willebrand est difficile et reservee 
a des laboratoires hautement specialises. La pseudo- 
maladie de Willebrand, de transmission autosomale do- 
minante, est une thrombopathie caracterisee par une 
augmentation de l’affinite de la GPIb plaquettaire pour 
le vWF. Les multimeres de haut poids moleculaire se 
lient a la GPIb anormale, ce qui induit leur disparition 
du plasma et une thrombopenie moderee comme dans 
le type 2B de maladie de Willebrand. II existe aussi une 
augmentation de la sensibilite du plasma riche en pla- 
quettes a la ristocetine, se manifestant par une agrega- 
tion en presence de faibles doses. Le diagnostic est eta- 
bli par l’etude specifique de la liaison du vWF d’un 
plasma normal aux plaquettes du patient en presence 
de ristocetine. La distinction est essentielle du point de 
vue therapeutique : la DDAVP ou les concentres de 
vWF sont contre-indiques dans la pseudo-maladie de 
Willebrand, pouvant induire une thrombopenie chez 
ces patients qui doivent etre traites a l’aide de concen- 
tres de plaquettes. 

• Le type 2M est caracterise par une diminution de 
l’interaction du vWF avec les plaquettes, non liee a 
l’absence des multimeres de haut poids moleculaire. 

• Le type 2N correspond aux variants moleculaires avec 
diminution de l’affinite du vWF pour le F VIII (variant 
« Normandie »). Les patients n’ont aucune anomalie du 
temps de saignement, des taux normaux ou subnormaux 
de vWF Ag et vWF RCo, une repartition multimerique 
du vWF normale, mais presentent un allongement du 
TCA et un deficit modere en F VIII (tabl. III). La trans- 
mission est autosomale recessive. L’etude de la liaison 
du vWF au F VIII met en evidence l’anomalie d’affinite ; 
le F VIII, qui n’est pas lie au vWF, a une demi-vie tres 


Maladie de Willebrand • 423 


anormale ce qui explique son deficit. La distinction entre 
deficit constitutionnel en F VIII (hemophilie A) et mala- 
die de Willebrand de type 2N peut etre difficile. Seules la 
transmission genetique liee au sexe dans l’hemophilie A, 
autosomale dans le type 2N de la maladie de Willebrand, 
et l’etude de la liaison du F VIII au vWF du patient peu- 
vent permettre de trancher. 

La distinction entre hemophilie A et maladie de Willebrand 
de type 2N a une grande importance pour le conseil genetique 
et la therapeutique. Dans rhemophilie A, le deficit est corrige 
par la DDAVP ou des concentres de F VIII. Chez les 
variants 2N, la correction du F VIII obtenue par la DDA VP 
peut etre breve ; de meme les concentres de F VIII sont peu ef- 
ficaces, avec une duree de vie tres courte du F VIII transfuse, 
et il faut utiliser les concentres de vWF. 


Type 3 

C’est la forme grave de la maladie, caracterisee par une 
transmission autosomale recessive et des taux extreme- 
ment bas ou indetectables de vWF (vWF Ag et vWF 
RCo) dans le plasma et les plaquettes. II existe un deficit 
secondaire en F VIII, mais les taux restent mesurables, 
de l’ordre de 5 a 10% (tabl. III). Le type 3 est rare (1 a 
5% de toutes les formes de maladie de Willebrand). Ces 
patients ne peuvent etre traites par la DDAVP puisque 
leurs cellules endotheliales ne contiennent pas de vWF. 
Les anomalies moleculaires responsables peuvent etre 
des deletions du gene plus ou moins completes, des 
mutations non-sens, un defaut d’expression des deux 
alleles... 


Traitement 


Le but du traitement est de corriger les anomalies de 
l’hemostase primaire et de la coagulation, la correction 
du trouble de la coagulation etant beaucoup plus aisee 
que celle de rhemostase primaire. 

II existe deux possibility therapeutiques majeures : la 
DDAVP et les concentres plasmatiques de facteur Wille- 
brand. Le choix depend du type et de la gravite de la ma- 
ladie, de la reponse a la DDAVP et enfin de la situation 
clinique, c’est-a-dire de l’importance du saignement et 
du temps pendant lequel il sera necessaire de corriger 
l’anomalie de l’hemostase. Differentes methodes parti- 
culieres, dependant du lieu de saignement, doivent etre 
utilisees et sont souvent suffisantes (compression locale, 
mechage resorbable d’un epistaxis, utilisation d’une 
colle biologique apres avulsion dentaire, administra- 
tion d’cestroprogestatifs en cas de menorragies abon- 
dantes...). Les inhibiteurs de la fibrinolyse comme l’acide 
tranexamique sont conseilles comme traitements d’ap- 
point. 

L'aspirine et ses derives doivent etre proscrits et V administra- 
tion dAINS sera limit ee dans le temps. 


DDA VP ou desmopressine (Minirin®) 

Cet analogue synthetique de la vasopressine induit la 
liberation du vWF a partir des cellules endotheliales, 
augmentant aussi le taux de vWF, mais aussi de F VIII 
dans la circulation. La reponse est rapide mais transi- 
toire. Elle requiert que le patient synthetise un certain 
taux de vWF qualitativement normal, c’est-a-dire per- 
mettant les interactions des plaquettes avec la paroi vas- 
culaire et la stabilisation du F VIII. Ainsi, la DDAVP 
ne peut pas etre utilisee dans la maladie de Willebrand 
de type 3, ou il n’y a pratiquement aucune synthese de 
vWF. Elle est aussi inefficace dans la maladie de Wille- 
brand de type 2, sauf chez certains patients de type 2A 
et 2M. Elle est controversee chez les variants de type 2B, 
pouvant induire une agregation plaquettaire intravas- 
culaire et exacerber la thrombopenie. La DDAVP est 
generalement efficace dans la maladie de Willebrand de 
type 1 mais il existe des exceptions. 

Une etude de la reponse a la DDAVP doit etre realisee 
chez chaque patient lors du diagnostic. 

La dose recommandee de DDAVP est de 0,3 [ig/kg, diluee 
dans un petit volume de solution saline isotonique (50 ml), et 
injectee par voie intraveineuse en 30 minutes. Des dosages 
de F VIII et de vWF sont realises generalement avant, puis 
1 heure, 4 (et parfois 8) heures apres V injection. Le temps de 
saignement est mesure avant, puis 1 heure apres. 

L’augmentation du taux de F VIII a un taux superieur 
ou egal a 50 % et la correction du temps de saignement 
(mesures 30 a 60 minutes apres l’injection) constituent 
une reponse satisfaisante. Le taux de F VIII est multiplie 
en moyenne par 3 a 5 mais retourne a son taux de base 
en 4 a 6 heures ou plus lentement. Le taux de vWF est 
multiplie par 2 a 4. L’administration par voie intranasale 
en spray de DDAVP (Octim®) a la posologie de 300 ug 
parait aussi efficace. Cette derniere forme est surtout in- 
diquee pour le traitement a domicile des saignements 
menstruels ou des traumatismes mineurs. Les doses de 
DDAVP peuvent etre repetees toutes les 12 a 24 heures, 
mais des injections frequentes peuvent conduire a une 
tachyphylaxie. Chez les patients « repondeurs », la 
DDAVP est le traitement de choix d’un saignement 
spontane ou survenant apres traumatisme minime. La 
DDAVP est aussi efficace pour prevenir le saignement 
lors d’avulsions dentaires ou de chirurgie mineure. Les 
effets secondaires sont rares, en dehors d’une vasodilata- 
tion moderee, qui ne se traduit souvent que par un flush 
facial. La survenue de cephalees, nausees, ou douleurs 
abdominales n’est pas frequente. Il est recommande 
d’utiliser la DDAVP avec prudence chez les patients a 
risque de thrombose, ages, ou porteurs d’une pathologie 
cardiovasculaire. L’effet antidiuretique de la DDAVP 
peut aussi favoriser l’apparition d’une hyponatremie 
en cas d’injections repetees : ce risque est rare chez les 
adultes, mais plus frequent chez les enfants, ce qui justi- 
fie de les placer en restriction hydrique. Du fait de son 
absence de risque de transmission virale et de son faible 
cout, la DDAVP est le traitement de choix chez les 
patients bons repondeurs. 


424 • E. Fressinaud 


Concentres plasmatiques de facteur Willebrand 

Ils sont de tres haute purete, plus ou moins riches en 
F VIII et traites par solvant-detergent, ce qui elimine le 
risque de transmission de virus a enveloppe lipidique 
(VIH, virus des hepatites B et C), mais laisse persister 
un risque de transmission de virus nus (hepatite A, par- 
vovirus...). II est done recommande de vacciner ces pa- 
tients contre l’hepatite A, mais aussi contre l’hepatite B 
puisqu’ils sont aussi exposes a recevoir des produits san- 
guins labiles. Les concentres plasmatiques de vWF sont 
efficaces dans tous les types de maladie de Willebrand, 
mais, du fait du risque residuel de transmission virale et 
de leur cout tres eleve, ils doivent etre reserves aux pa- 
tients qui ne peuvent beneficier d’un traitement par la 
DDAVP en raison d’une inefficacite, d’une efficacite in- 
suffisante compte tenu de la situation clinique, d’une 
contre-indication (grossesse, periode neonatale...) ou 
d’une tachyphylaxie. Deux types de concentres sont 
disponibles : le concentre de F VIII special Willebrand 
(Innobrand®), qui contient en moyenne moitie moins de 
F VIII que de vWF, et le concentre de facteur Willebrand 
de tres haute purete, qui ne contient pratiquement pas 
de F VIII. Si le patient presente un deficit en F VIII et 
doit etre traite en urgence, il faut utiliser le concentre de 
F VIII special Willebrand. En cas de chirurgie program- 
mee ou le traitement peut etre commence 12 a 24 heures 
avant, le vWF transfuse permet la stabilisation et la pro- 
tection du F VIII endogene synthetise par le patient, et 
le traitement peut done faire appel au concentre de vWF 
depourvu de F VIII. 

L' injection de 1 Ul/kg de vWF augmente en moyenne le 

taux plasmatique de 2%. La demi-vie du vWF est de 12 a 

16 heures. 

Pour une chirurgie majeure, les taux de vWF (vWF 
RCo) et de F VIII preoperatoires doivent etre voisins de 
80 a 100%, puis maintenus superieurs a 40-50% jusqu’a 
cicatrisation, grace a une injection toutes les 12 a 24 
heures. 

Les dosages de vWF RCo et de F VIII doivent etre cont roles 

afin d’adapter la posologie. Chez quelques patients de type 3, 


il a ete decrit, apres transfusion, le developpement d’allo-Ac 
anti-vWF qui compliquent consider ablement le traitement. 
Si le titre de V Ac est eleve, il peut etre propose chez ces pa- 
tients des echanges plasmatiques, une immuno-adsorption 
sur colonne de proteine A, ou le maintien dun taux hemo- 
statique de F Villa l 'aide de concentres de F VIII depourvus 
de vWF et injectes en continu, du fait de la demi-vie tres 
courte du F VIII dans cette situation. 


Syndrome de Willebrand acquis 


Il est exceptionnel et surtout observe dans des contextes 
cliniques particuliers, habituellement chez un sujet de 
plus de 50 ans. Les anomalies biologiques sont celles 
d’une maladie de Willebrand de type 1 ou plus volontiers 
de type 2. Il peut resulter d’un defaut de synthese ou de 
liberation du vWF par les cellules endotheliales, d’une 
proteolyse anormale du vWF, de son adsorption sur des 
cellules tumorales, d’une clairance acceleree des multi- 
meres de haut poids moleculaire au niveau des valves ou 
d’arteres stenosees, ou de la presence d’un auto-Ac, le 
plus souvent une IgG, dirige contre le vWF RCo. Ainsi, 
le syndrome de Willebrand acquis peut etre associe a des 
maladies auto-immunes, a un myelome ou d’autres de- 
sordres lymphoproliferatifs, a une tumeur solide, a un 
syndrome myeloproliferatif, a une hypothyro'fdie, a une 
angiodysplasie ou a un retrecissement aortique. L’evolu- 
tion du syndrome est le plus souvent liee a celle de l’af- 
fection associee. Les trois arguments principaux permet- 
tant d’etablir que le syndrome hemorragique et les 
anomalies biologiques sont acquis sont : l’absence d’an- 
tecedents personnels ou familiaux de maladie de Wille- 
brand, la connaissance ou la decouverte d’une affection 
pouvant etre associee, la disparition eventuelle du 
syndrome apres traitement de cette affection. En cas de 
syndrome hemorragique, la DDAVP a dans quelques 
cas ete efficace, de meme que les injections d’lg intra- 
veineuses. La demi-vie du vWF transfuse peut etre tres 
raccourcie. 


Deficits constitutionnels en facteurs 

de la coagulation 
(en dehors de l’hemophilie) 

J.-Y. Borg 


Deux circonstances permettent de decouvrir un deficit 
constitutionnel en un facteur de coagulation, en dehors 
de l’hemophilie : exceptionnellement, c’est un tableau 
hemorragique spontane chez des patients homozygotes, 
dont la gravite est liee au facteur en cause (tabl. I). Plus 
souvent, c’est un examen systematique de la coagulation, 
en situation preoperatoire par exemple, qui permet 
d’evoquer l’anomalie chez un patient generalement hete- 
rozygote (tabl II). II peut s’agir d’un deficit en un fac- 
teur de la phase contact (XI, XII, prekallicreine, kinino- 
gene), en un facteur intervenant dans l’activation de la 
prothrombine et allongeant le temps de Quick (VII, X, 
V, II), d’une anomalie de la fibrinoformation, enfin d’un 
deficit associe. 


TABLEAU I Principaux caracteres des hemorragies chez les 
patients deficitaires homozygotes en un facteur de coagula- 
tion. 


XI 

Post-traumatiques retardees, prolongees, 
influencees par le genotype et le tissu en cause 

XII 

Pas d’hemorragie 

VII 

Tres variable selon le genotype, precoces 
et severes dans certaines families 

X 

Tres variables selon le genotype, parfois 
severes 

V 

Cutaneo-muqueuses 

II 

Cutaneo-muqueuses, moderees 

XIII 

Graves, neonatales, cerebrales 

Fibrinogene 

Neonatales, sous-cutanees 


TABLEAU II Orientation du diagnostic des deficits constitu- 
tionnels rares de la coagulation par des tests simples. 



TCA 

TP 

TT 

XI 

allonge ++ 

normal 

normal 

XII 

allonge ++ 

normal 

normal 

VII 

normal 

diminue 

normal 

X 

allonge + 

diminue 

normal 

V 

allonge + 

diminue 

normal 

II 

allonge ± 

diminue 

normal 

XIII 

normal 

normal 

normal 

Fibrinogene 

allonge 

diminue 

allonge 


Deficit en facteur XI 


Le deficit en facteur XI est exceptionnel, ubiquitaire. 
Deux « foyers » ont permis de definir les anomalies mole- 
culaires et les signes cliniques associes : en Israel, dans la 
population ashkenaze, et au nord-ouest de la Grande- 
Bretagne. Deux mutations principals definissant les 
types II et III induisent chez les homozygotes (genotype 
II/II ou III/III) ou les heterozygotes composites (geno- 
type II/III) un deficit grave entre 1 et 4%. Le syndrome 
hemorragique a alors des caracteres insolites. Des hemor- 
ragies surviennent generalement apres des traumatismes 
ou en periode postoperatoire. Elies sont volontiers retar- 
dees, moderees mais prolongees. Leur importance de- 
pend du genotype (plus grande chez l’homozygote II/II), 
et du tissu en cause (les interventions sur la sphere ORL 


426 • J.-Y. Borg 


ou les voies urinaires riches en activite fibrinolytique sont 
particulierement hemorragiques). 

Pour une menu' activite residuelle, le syndrome hemorragique 
est variable selon les individus. 

Le risque hemorragique du patient heterozygote est dis- 
cute. II est toujours attenue et provoque par des gestes 
vulnerants. 


Diagnostic 

Chez l’homozygote (ou l’heterozygote composite), le 
TQ est normal, le TCA est prolonge. Le facteur XI et 
le facteur XI antigene sont egalement et isolement dum- 
mies, inferieurs a 15 %. 

Chez l’heterozygote, les valeurs moyennes du facteur XI 
sont diminuees, mais le phenotype peut etre normal 
chez un individu donne. 


Traitement 

Le facteur XI purifie (Hemoleven®) est utilise en prophy- 
laxie operatoire de maniere a atteindre un taux de 30 a 
45 % selon l’acte. 

La demi-vie du facteur XI transfuse est longue, environ 50 
heures. 

Les traitements antifibrinolytiques associes sont neces- 
saires et parfois suffisants lors des actes stomatologiques 
ou ORL. 


Deficit en facteur XII 


Ce deficit est frequent et son incidence depasse 2%. Sa 
transmission est autosomale recessive. Labsence de 
risque hemorragique, meme en cas de deficit severe 
(facteur XII < 1%) et de situation chirurgicale, est clai- 
rement etabli ; in vivo, les voies de suppleance sont en 
fait nombreuses. 

L’hypothese d’un risque thrombotique accru, lie a un rolepro- 
fibrinolytique du facteur XII, reste tres discutee. 


Diagnostic 

11 est evoque devant un allongement important et isole 
du TCA chez un sujet sans antecedent hemorragique. 
Les homozygotes ont un TCA superieur a 100 s, corrige 
par un plasma temoin, un TQ normal, un taux de 
facteur XII inferieur a 1%. Les heterozygotes ont un 
taux de facteur XII variant entre 15 et 80%. 

Les anticoagulants circulants de type « lupus anticoagulant » 
et le deficit en facteur XII peuvent interferer darts leurs tests 
respectifs de depistage, posant parfois desproblemes de diag- 
nostic differ entiel. 


Traitement 

Les actes chirurgicaux peuvent etre realises sans pro- 
phylaxie et sans risque hemorragique, meme si le TCA 
est superieur a 100 s. 

Deficit en prekallicreine et en kininogene 
de haut poids moleculaire 

Prekallicreine et kininogene interviennent dans la phase 
contact de la coagulation, c’est-a-dire dans I’activation du 
facteur XII. 

Comme dans le cas du facteur XII, les patients defici- 
taires homozygotes n’ont pas de manifestation hemorra- 
gique. Le diagnostic, exceptionnel, est evoque devant un 
TQ normal, un TCA allonge et corrige par du plasma 
normal, des facteurs VIII, IX, XI et XII normaux. II 
revient au laboratoire, devant ce tableau, de preciser le 
deficit par les tests specialises. 

Une incubation prolongee (15 min) du plasma avec le reactif 
cephaline + activateur peut corriger I’allongement du TCA 
en cas de deficit en prekallicreine. 


Deficit en facteur VII 


La transmission du deficit en facteur VII est autoso- 
mique recessive. La penetrance clinique est variable. Le 
patient homozygote ou double heterozygote (une per- 
sonne sur 500 000) peut presenter des manifestations 
hemorragiques precoces et severes (hemorragie cerebro- 
meningee, hemarthrose, hemorragie cutaneo-muqueuse 
importante), et, dans d’autres families, des hemorragies 
plus tardives, surtout post-traumatiques, sans relation 
avec les chiffres de facteur VII residuel. Les sujets hete- 
rozygotes sont le plus souvent asymptomatiques, meme 
si l’activite coagulante du facteur VII avoisine 30 %. 

Des observations d’episodes thrombotiques insolites chez cer- 
tains patients ont fait suggerer une relation avec le deficit, ce- 
pendant discutee et jusqu’alors inexpliquee. 


Diagnostic 

Le deficit en facteur VII allonge le TQ sans perturber 
le TCA ou le temps de thrombine. Ainsi facilement iden- 
tifie, le deficit est precise par une mesure de l’activite 
du facteur. Le dosage immunologique (VII antigene) 
permet de decouvrir parfois des variants par anomalie 
qualitative. Le caractere constitutionnel du deficit hete- 
rozygote doit etre confirme sur deux prelevements espa- 
ces, ou par une enquete familiale. 

En effet, en raison de sa courte demi-vie de 4 heures, le 

facteur VII est le premier facteur de coagulation a s abaisser 


Deficits constitutionnels en facteurs de la coagulation • 427 


au cours des deficits moderes en vitamine K ou de discretes in- 
suffisances hepatocellulaires. 


Traitement 

En periode chirurgicale, la perfusion de facteur VII 
recombinant ou purifie d’origine plasmatique doit etre 
repetee toutes les 6 heures, de maniere a maintenir un 
taux de 15 a 20%. 


Deficit en facteur X 


Le deficit constitutionnel en facteur X se caracterise par 
une grande heterogeneite clinique et biologique liee a 
des anomalies geniques variees. La transmission du defi- 
cit en facteur X est autosomique et recessive. Dans la 
plupart des cas, il s’agit de « variants » par anomalies 
qualitatives liees a des mutations diverses. 

Les heterozygotes (2 pour 1 000 aux Etats-Unis) sont ge- 
neralement asymptomatiques, des hemorragies peuvent 
cependant compliquer des actes vulnerants, sans hemos- 
tase chirurgicale possible. Les homozygotes ou heterozy- 
gotes composites ont un syndrome hemorragique dont 
la severite depend de Tactivite residuelle. 


Diagnostic 

Le diagnostic est evoque devant Tallongement du TQ 
et du TCA corrige par du plasma normal. II est confirme 
par le dosage analytique des facteurs II, VII, X et V, 
confirmant le deficit isole de Tactivite coagulante du 
facteur X, alors que son dosage immunologique est sou- 
vent normal. 

Un deficit acquis severe en facteur X (isole ou associe a 
un deficit IX) peut compliquer ou reveler une amylose 
en general primitive. Cette situation doit etre evoquee 
surtout chez un patient age, jusqu’alors indemne de 
troubles de Themostase et ayant un deficit isole impor- 
tant, parfois accompagne d’hemorragies. 


Traitement 

La transfusion une fois par jour de concentres plasma- 
tiques riches en facteur X (PPSB, il n’existe pas de 
concentre purifie), en cas d’hemorragie severe ou de chi- 
rurgie, vise a maintenir une activite du facteur X d’au 
moins 25 %. 


Deficit en facteur V 


Le facteur V est au centre des mecanismes regulateurs 
de la coagulation, permettant Tamplification mais aussi 
la focalisation de la reaction au site de la lesion vascu- 
laire. Sous forme native, il est anticoagulant, participant 
en synergie avec la proteine S a Taction inhibitrice de 
la proteine C activee. Active par les premieres traces 
de thrombine sur le caillot, il devient procoagulant, 
multipliant par 1 000 la generation de thrombine. La 
proteine C activee par exces de thrombine neutralise 
a son tour par proteolyse limitee le facteur V active, per- 
mettant une deceleration de la coagulation. La patholo- 
gie constitutionnelle pouvant perturber Tune ou Tautre 
de ces proprietes temoigne de ces equilibres subtils. 


Pathologie constitutionnelle thrombotique 

La frequente mutation arginine 506-glutamine inter- 
view au site d’inactivation par la proteine C activee du 
facteur V active ( cf. chapitre « Anomalies hereditaires de 
la coagulation responsables de thromboses »). Il en re- 
sulte une resistance a Taction anticoagulante physiolo- 
gique de la proteine C activee, alors que Tactivite coagu- 
lante du facteur V active est preservee, generant un 
desequilibre a Torigine de manifestations thromboti- 
ques. Cette mutation V « Leiden » est presente chez 2 a 
10% des Europeens et dans plus de 20% des families 
« thrombophiles ». 


Pathologie constitutionnelle hemorragique 

Deux maladies constitutionnelles hemorragiques affec- 
tent differemment les deux pools de facteur V, Tun plas- 
matique d’origine cellulaire multiple, Tautre plaquettaire 
d’origine megacaryocytaire : 

- le deficit plasmatique, de transmission autosomale 
recessive, est generalement quantitatif. Il affecte dans 
sa forme homozygote une personne sur un million. Le 
facteur V residuel plaquettaire est variable selon les 
families. Le deficit plasmatique se manifeste seulement 
chez Thomozygote par des hemorragies cutaneo- 
muqueuses, dont Tintensite est correlee au facteur V 
plaquettaire residuel ; 

- Texceptionnel deficit qualitatif en facteur V plaquet- 
taire, ou facteur V Quebec, de transmission autosomale 
recessive. Le facteur V plasmatique est peu diminue, 
entre 40 et 60 %. L’anomalie plaquettaire V Quebec se 
complique d’hemorragies severes souvent post-trauma- 
tiques. 

Diagnostic 

Le deficit plasmatique est facilement mis en evidence par 
le dosage des facteurs II, VII + X, et V, chez un patient 
ayant un allongement des TQ et TCA, corriges par 


428 • J.-Y. Borg 


l’adjonction de plasma temoin. Ainsi est identifiee la 
diminution isolee du facteur V entre 2 et 10%. 

II faut evoquer l’anomalie V Quebec chez le patient ayant 
un syndrome hemorragique important contrastant avec 
un deficit plasmatique isole tres attenue (entre 50 et 
70 %). Ce diagnostic rarissime est realise par le dosage 
du facteur V plaquettaire (entre 2 et 4 %). 

Quelques observations d’auto-Ac anti-facteur V ont ete 
rapportees. Cette anomalie acquise survient generale- 
ment chez un adulte dans un contexte pathologique 
lourd (cancer, reanimation, infection severe). Elle est a 
l’origine d’un syndrome hemorragique modere a severe. 
Le diagnostic est realise devant un dosage de facteur V 
isolement diminue, non corrige par un plasma normal. 

Traitement 

II n’existe pas de concentre purifie en facteur V. Le traite- 
ment des hemorragies graves ou la prevention du risque 
hemorragique chirurgical est realise chez l’homozygote 
par la transfusion de plasma frais congele, deux fois par 
jour, pour maintenir un taux plasmatique de 15 a 30% 
selon les circonstances. 


Deficit en facteur II 


Le deficit en facteur II, ou prothrombine, est l’anomalie 
constitutionnelle de la coagulation la plus rare. Sa trans- 
mission est autosomique, recessive. 

II s’agit generalement de variants ou dysprothrombinemies 
resultant de mutations variees, plus rarement de deficits 
quantitatifs vrais ou hypoprothrombinemies. 

Seuls les patients homozygotes ou double heterozygotes 
ont des hemorragies spontanees, moderees, cutaneo- 
muqueuses, ou de section. 


Diagnostic 

Evoque sur un allongement net du TQ, contrastant 
avec un allongement discret du TCA, en presence d’un 
temps de thrombine normal, le diagnostic est realise 
sur le dosage specifique et simple de l’activite coagu- 
lante de la prothrombine (entre 2 et 40%). Le dosage 
immunologique permettra de preciser s’il s’agit d’une 
dysprothrombinemie (F II antigene normal) ou d’une 
hypoprothrombinemie vraie (F II antigene diminue). 

Un deficit acquis par auto-Ac antiprothrombine, associe 
aux Ac de type « lupus anticoagulant », est exception- 
nellement rapporte au cours du syndrome des antiphos- 
pholipides. II peut alors provoquer des manifestations 
hemorragiques dans cette pathologie, en regie thrombo- 
gene. 


Traitement 

Le recours au traitement substitutif par concentres ri- 
ches en prothrombine (PPSB) n’est qu’exceptionnelle- 
ment necessaire, en periode chirurgicale, lorsque le defi- 
cit est severe. La demi-vie longue du facteur II permet 
d’espacer les transfusions tous les 2 a 4 jours en fonction 
de l’acte. 


Deficit en facteur XIII 


Le facteur XIII est un tetramere compose de deux sous- 
unites a, portant l’activite transamidasique, et de deux 
sous-unites b (proteines porteuses). Le deficit tres rare 
(1 homozygote sur 3 millions) resulte d’anomalies fonc- 
tionnelles de la sous-unite a expliquees par des muta- 
tions variees. 

Les patients heterozygotes sont asymptomatiques. Le 
syndrome hemorragique est toujours tres severe et 
caracteristique chez l’homozygote : chute du cordon 
ombilical hemorragique dans 80% des cas, hematomes 
sous-cutanes etendus, hematomes musculaires, surtout 
hemorragies cerebrates dans 25 % des cas, redoutees et 
recidivantes, enfin avortements spontanes recidivants. 
Les hemorragies post-traumatiques sont retardees mais 
prolongees. 


Diagnostic 

Les caracteres du syndrome hemorragique (localisa- 
tions, circonstances, gravite) en presence de tests globaux 
de coagulation normaux (TQ, TCA, temps de thrombine) 
doivent faire evoquer le diagnostic. II ne sera bien precise 
que par un dosage de l’activite transamidasique du 
facteur XIII (< 1%). 

Les auto-Ac anti-facteur XIII ont ete exceptionnel- 
lement decrits, un syndrome hemorragique evocateur 
survient chez un adulte jusqu’alors asymptomatique. 
Les traitements par isoniazide sont alors assez souvent 
en cause. 


Traitement 

Le traitement substitutif transfusionnel par concentres 
purifies de facteur XIII, d’origine plasmatique, est 
necessaire en cas d’hemorragie grave et en situation 
chirurgicale. II est facilite par la tres longue demi-vie 
(5 a 10 jours) du facteur. Les posologies peuvent etre 
faibles car des concentrations plasmatiques faibles 
( > 2 %) suffisent a arreter une hemorragie spontanee. 
Des traitements prophylactiques prolonges sont parfois 
proposes en prevention du risque cerebral ou lors de 
grossesses. 


Deficits constitutionnels en facteurs de la coagulation • 429 


Deficit en fibrinogene 

Les anomalies constitutionnelles du fibrinogene sont clas- 
sees en deficits quantitatifs (afibrinogenemies et hypo- 
fibrinogenemies : les taux de fibrinogene mesures par 
chronometrie et immunologie sont diminues et identi- 
ques), et anomalies qualitatives ou dysfibrinogenemies (le 
dosage immunologique est normal, l’activite coagulante 
est diminuee). 


A fibrinogenemie 

L’afibrinogenemie, exceptionnelle, atteint le sujet homo- 
zygote. Le syndrome hemorragique neonatal est evo- 
cateur avec des hematomes sous-cutanes importants, 
une chute du cordon hemorragique. Les hemorragies 
sont ensuite essentiellement sous-cutanees, importantes. 
Les menorragies sont frequentes. 

Diagnostic 

Le diagnostic d’afibrinogenemie est facilement evoque 
sur des tests globaux incoagulables (TQ, TCA, temps de 
thrombine). Le fibrinogene est indetectable quelle que 
soit la methode. Le temps de saignement est allonge par 
trouble de l’agregation plaquettaire. 

En revanche, le dosage individuel des facteurs de coagulation, 
qui fait intervenir comme reactifs des plasmas deficients ri- 
ches en fibrinogene, dome des resultats normaux. 

Traitement 

La transfusion de fibrinogene purifie (Clottagen®), toutes 
les 48 heures, vise a maintenir une concentration de 1 g/1 
en periode hemorragique, ou en situation chirurgicale. 


Hypofibrinogenemie 

Dans ce cas, le deficit en fibrinogene est egalement quan- 
titatif entre 0,2 et 1,2 g/1. II s’agit generalement d’hetero- 
zygotes presentant un syndrome hemorragique modere, 
correle avec la concentration plasmatique. 


Dysfibrinogenemie 

Les anomalies qualitatives hereditaires du fibrinogene ne 
sont pas rares, elles ont permis d’etudier precisement les 
consequences fonctionnelles et cliniques de mutations 
tres variees. Dans plus de la moitie des families, la de- 
couverte de l’anomalie est fortuite, sur un examen biolo- 
gique. L’anomalie restera asymptomatique. Dans 1 cas 
sur 3, il existe des signes hemorragiques mineurs chez le 
patient heterozygote, volontiers seulement des hemor- 
ragies post-traumatiques chez certains homozygotes. 
Dans moins de 10% des cas, une relation nette entre 
dysfibrinogene et thrombose est decrite, s’expliquant 
alors par une anomalie de fibrinolyse. 

Ces dysfibrinogenemies sont evoquees sur un allongement 
variable du TQ et du TCA, contrastant avec des facteurs du 
complexe prothrombinique normaux, un abaissement du 
fibrinogene fonctionnel et une perturbation des tests explo- 
rant la fibrinoformation, temps de thrombine et de reptilase. 

Deficit combine en facteurs 
de coagulation 

Deficit associe en facteur V et en facteur VIII 

II s’agit de rares families chez lesquelles coexistent 
des deficits en facteur V et facteur VIII de l’ordre de 5 a 
10%. Les hemorragies sont surtout muqueuses. La pre- 
vention du risque chirurgical associe la DDAVP (Mini- 
rin®) et le plasma frais congele. 

Deficits associes en facteur vitamine K 
dependants 

De rares observations de deficits constitutionnels en 
facteur II, VII, X, IX ont ete rapportees. Leur meca- 
nisme moleculaire reste inconnu. 


Pathologie acquise de la coagulation 

I). Arnoiix, B. Boutiere 


Des troubles acquis de la coagulation peuvent se rencon- 
trer dans des circonstances tres diverses, voire en dehors 
de tout contexte pathologique identifie. 

Le plus souvent, ces anomalies se traduisent par une 
hypocoagulabilite, potentiellement associee a un risque 
hemorragique. Dans certains cas, au contraire, le dese- 
quilibre peut aller dans le sens d’un etat d’« hypercoa- 
gulabilite », avec majoration du risque thrombotique. 

Defaut global de synthese des facteurs 
de la coagulation : pathologie hepatique 

La pathologie hepatique constitue la cause la plus fre- 
quente des coagulopathies acquises. Le foie assurant la 
synthese de la plupart des facteurs impliques dans l’he- 
mostase, toute alteration de sa fonction retentit en parti- 
cular sur les mecanismes de la coagulation et de la fibri- 
nolyse. 

L’intensite des perturbations est variable et depend de 
rimportance de Alteration fonctionnelle du foie. Les 
principals etiologies de l’insuffisance hepatocellulaire 
sont les hepatites aigues ou chroniques, les tumeurs 
hepatiques evoluees, les cirrhoses, les hepatites choles- 
tatiques. 


Diagnostic 

L’insuffisance hepatique se traduit par : 

- une baisse du TP (allongement du temps de Quick) et 
un allongement du TCA ; 

- une diminution variable des facteurs du complexe 
prothrombinique : facteur II, facteurs VII et X, facteur V. 
Le taux de facteur V est habituellement bien correle avec 


l’importance des lesions anatomiques. Dans l’insuffi- 
sance hepatique severe, on lui accorde une valeur pro- 
nostique ; 

- une diminution des facteurs IX, XI, XII, XIII ; 

En revanche, le facteur VIII, dont la synthese nest pas ex- 
clusivement hepatique, est le seul a ne pas etre touche par 
une insuffisance hepatocellulaire meme majeure. Son taux 
est meme habituellement eleve dans la plupart des patholo- 
gies evoquees, du fait du syndrome inflammatoire associe. 

- une diminution des inhibiteurs physiologiques de la 
coagulation : antithrombine, proteine C, proteine S, he- 
parine cofacteur II ; 

Lexistence dune cholestase retentit particulierement sur la 
synthese des facteurs vitamine K dependants (II, VII, IX, X, 
proteines C et S), les sels biliaires etant necessaires a lab- 
sorption jejunale de la vitamine K. 

- une diminution du fibrinogene, elle aussi correlee a 
la severite de l’atteinte hepatique. Cette hypofibrinoge- 
nemie peut s’accompagner d’anomalies qualitatives du 
fibrinogene (dysfibrinogenemies), responsables d’une po- 
lymerisation anormale des monomeres de fibrine, avec 
allongement du temps de thrombine et du temps de rep- 
tilase, parfois du TCA et du TQ. 

Dans les formes graves de cirrhoses, d’hepatites ou de tu- 
meurs hepatiques, Vhypofibrinogenemie peut etre accentuee 
par un processus de CIVD, lie a la liberation de facteur tissu- 
laire par la necrose des hepatocytes, a V expression d’activites 
procoagulantes par des cellules tumorales, a la diminution de 
lepuration hepatique des facteurs actives de la coagulation. 
Un autre mecanisme de destruction du fibrinogene est repre- 
sente, dans les cirrhoses evoluees, par une augmentation de 
Vactivite fibrinolytique circulante, liee a une elevation de 
Vactivateur tissulaire du plasminogene, a une diminution du 
PAI-1 et de l’ on 2 antiplasmine. 


432 • D. Arnoux, B. Boutiere 


Traitement 

II fait appel a la perfusion de plasma frais congele 
viro-attenue, eventuellement associee a l’administration 
de vitamine K. 

Le PPSB, qui napporte pas Vensemble des proteines de la 
coagulation manquantes, et qui peut declencher ou aggraver 
une coagulopathie de consommation en raison des facteurs 
actives quil renferme, est a proscrire dans ce contexte. 

La perfusibn de fibrinogene est a reserver aux hypofibri- 
nogenemies majeures (< 0,4 g/1). 


Defaut selectif de synthese des facteurs 
vitamine K dependants : 
hypovitaminose K 

Le terme de « vitamine K » designe un groupe de vita- 
mines liposolubles qui jouent un role essentiel dans la 
synthese hepatique de divers facteurs de la coagulation : 
facteurs procoagulants (II, VII, IX, X), mais aussi inhi- 
biteurs de la coagulation (proteine C, proteine S). 


Physiologic de la vitamine K 
Nature et origine 

La vitamine K1 se trouve dans les vegetaux, particulie- 
rement dans les vegetaux verts et dans des produits 
d’origine animale (viande, produits laitiers, ceufs). La 
vitamine K2 represente une serie de molecules homo- 
logues, produites chez l’homme par les bacteries de la 
flore intestinale saprophyte. 

Absorption 

L’absorption intestinale de la vitamine K liposoluble 
(endogene ou alimentaire) se fait au niveau de l’ileon et 
necessite la presence de sels biliaires. L absorption varie 
de 10 a 70% en fonction de la nature des aliments 
servant de vehicule et de l’importance du cycle entero- 
hepatique. Elle est en moyenne de 30%. 

Role physiologique 

La vitamine K, au sein des microsomes hepatiques, in- 
terview en permettant la transformation de precurseurs 
inactifs de facteurs de la coagulation en facteurs 
complets, biologiquement actifs. 

Ces precurseurs, ou PIVKA, sont eux-memes synthetises par 
le foie. En presence de vitamine K, ils subissent une y-carbo- 
xylation de certains residus glutamiques et deviennent ainsi 
capables d’interagir avec des phospholipides anioniques, en 
presence de Ca ‘ H \ pour jouer leur role dans la coagulation. 


Besoins 

On les estime a 1 pg/kg/j. Ils sont couverts pour un tiers 
par la synthese endogene realisee par la flore intestinale 
saprophyte, et pour les deux autres tiers par l’apport 
alimentaire. Un regime alimentaire varie apporte 300 a 
500 p.g de vitamine K par jour. 


Etiologies des hypovitaminoses K 

Les causes d’hypovitaminose K sont diverses : carence 
d’apport, defaut de synthese endogene, malabsorption 
intestinale, interference medicamenteuse (inhibiteurs 
competitifs ou antagonistes de la vitamine K) ou, assez 
frequemment, association de plusieurs de ces meca- 
nismes. 

Carence d’apport et/ou defaut de synthese endogene 

• Chez l’adulte, l’avitaminose K par carence d’apport 
isolee est exceptionnelle (denutrition tres severe, regime 
alimentaire pauvre en lipides ou alimentation parente- 
rale prolongee non supplements en vitamine K). En 
revanche, une carence d’apport peut etre aggravee par 
une diminution de la synthese endogene de la vitamine 
K2 par atteinte de la flore intestinale saprophyte (une 
antibiotherapie a large spectre peut steriliser l’intes- 
tin). 

• Chez l’enfant, l’hypovitaminose K neonatale est fre- 
quente, responsable de la maladie hemorragique du nou- 
veau-ne. Elle se manifeste par des hemorragies (diges- 
tives, ombilicales, cutaneo-muqueuses, intracraniennes), 
2 a 6 jours apres la naissance. Le deficit en vitamine K 
est du a la fois a une carence d’apport, le placenta lais- 
sant peu diffuser les substances lipidiques, et a l’absence 
de synthese endogene liee a la sterilite du tractus intes- 
tinal durant les premiers jours de la vie. Ces carences 
d’apport et de synthese sont aggravees par l’immaturite 
hepatique du nouveau-ne. 

Les prematures, en raison de leur immaturity hepatique, et les 
enfants nourris exclusivement au sein sont particulierement 
exposes a la survenue de ce syndrome hemorragique (le lait 
maternel est assez pauvre en vitamine K et sa sterilite en- 
traine un retard de la colonisation microbienne du tractus in- 
testinal de Penfant). 

Carence d’absorption 

Un defaut d’absorption intestinale peut avoir pour ori- 
gine une atteinte de la muqueuse (sprue, maladie cce- 
liaque, polypes, fibrose, colite ulcereuse, resection intes- 
tinale etendue), ou une insuffisance biliaire (fistules, 
calculs, stenose des voies biliaires, ictere retentionnel). 

Interferences medicamenteuses 

Outre les antibiotiques agissant sur la production endo- 
gene de vitamine K2, diverses substances medicamen- 
teuses sont susceptibles d’entrainer une hypovitaminose 


Pathologie acquise de la coagulation • 433 


K. Cet effet est recherche lors d’un traitement anticoa- 
gulant par antivitamine K. Comme le deficit en vitamine 
K, ce traitement induit la synthese de PIVKA, inactif. 
L’administration simultanee de certains medicaments 
(sulfamides, hypolipemiants, antidepresseurs, hormones 
thyroi'diennes) potentialise leur effet. 

L’ingestion importante et repetee d’huile de paraffine 
peut perturber l’absorption intestinale de la vitamine K. 
D’autres substances medicamenteuses peuvent agir 
comme des antagonistes de la vitamine K. C’est le cas 
de la vitamine E a dose massive, des hydantoYnes (risque 
accru de maladie hemorragique du nouveau-ne chez des 
enfants dont la mere regoit des hydantoi’nes). 


Diagnostic de Vhypovitaminose K 

Le diagnostic d’avitaminose K est evoque, en particulier 
chez des sujets presentant une atteinte intestinale ou 
hepatobiliaire chronique, devant un syndrome hemor- 
ragique cutaneo-muqueux ou visceral, pouvant parfois 
mettre en jeu le pronostic vital. 

Plus frequente, I’hypovitaminose K moderee ne s’ accomp ague 
d’aucun trouble hemorragique et nest generalement diagnos - 
tiquee qua I’occasion dun bilan de coagulation systematique. 

La chute des taux de facteurs II, VII, IX, X se traduit 
par : 

- un abaissement du TP, sensible aux facteurs II, VII et 
X. En cas d’hypovitaminose franche, il est effondre, tres 
inferieur a 50 % ; 

- un allongement variable du TCA, sensible aux fac- 
teurs II, IX et X ; 

L’allongement du TCA dans les hypovitaminoses K est tres 
dependant des conditions operatoires, tous les reactifs TCA 
n’etant pas egalement sensibles a la depression des facteurs 
vitamine K dependants. Le TCA peut res ter sub-normal dans 
une hypovitaminose K moderee. 

- le temps de thrombine, le taux de fibrinogene ne sont 
pas perturbes ; 

- le dosage des facteurs du complexe prothrombinique 
et du IX montre un taux normal de facteur V (seul fac- 
teur du complexe prothrombinique dont la synthese ne 
depend pas de la vitamine K), et une diminution des 
facteurs II, VII, X et IX mesures par leur activite coa- 
gulante ; 

Ces facteurs ay ant des durees de vie differentes, lors de I’ins- 
tallation du deficit (ou de la mise en route d’un traitement 
AVK), leurs taux ne chutent pas de fagon synchrone. Le 
facteur VII, de breve duree de vie, diminue le premier, suivi 
du X et du IX, puis du II. 

- en revanche, le dosage immunologique de ces facteurs 
met en evidence des taux normaux car les PIVKA ont 
une reactivite antigenique croisee avec les facteurs actifs 
correspondants. 

Le test de Roller permet de preciser la cause de l’hypovi- 
taminose K. 

L’epreuve de Koller consiste a administrer 20 a 50 mg de vi- 
tamine Kl, par voie or ale dans un premier temps : la correc- 
tion de I’activite prothrombinique signe une carence d’apport. 


Si V administration or ale de vitamine K est inefftcace, une 
nouvelle dose est administree par voie parenterale (IV). Une 
remontee rapide (12 h) des facteurs vitamine K dependants 
met en evidence une carence d’absorption. 

II faut enfin signaler que l’hypovitaminose K retentit 
egalement sur la synthese de deux inhibiteurs physio- 
logiques de la coagulation, la proteine C et son cofacteur 
la proteine S. En l’absence de vitamine K, le taux de pro- 
teine C chute en 24 heures, parallelement a celui du fac- 
teur VII. 

Du fait de la diminution brutale de la proteine C, des compli- 
cations thrombotiques, a type de necroses cutanees, peuvent 
survenir lors de linduction d’un traitement AVK chez un 
patient deficitaire en proteine C, beaucoup plus rarement en 
proteine S. 


Diagnostic differentiel 

Devant l’abaissement de facteurs de la coagulation pro- 
duits par le foie, l’hypothese d’une insuffisance hepatique 
peut etre evoquee. Le diagnostic differentiel repose sur 
le dosage du fibrinogene et du facteur V, tous deux dimi- 
nues en cas d’atteinte hepatique profonde. Si la defi- 
cience hepatique est moderee, l’abaissement du fibrino- 
gene et du V peut manquer. Le tableau biologique est 
alors proche de celui de l’avitaminose K. On peut alors 
avoir recours : 

- au dosage immunologique du PIVKA II, normal dans 
l’avitaminose K, diminue dans les memes proportions 
que l’activite coagulante en cas d’insuffisance hepatique ; 

- au test de Koller, dans ce cas negatif : Tadministration 
orale ou parenterale de vitamine K n’entraine pas de 
correction complete des facteurs du complexe prothrom- 
binique. 

Si I’insuffisance hepatocellulaire est associee a un syndrome 
retentionnel, V injection de vitamine K peut faire legerement 
remonter le taux des facteurs vitamine K dependants, sans 
toutefois les normaliser. 


Traitement 

Traitement preventif 

Chez les enfants, Tadministration systematique de vita- 
mine K (1 mg IM ou 3 mg per os) a la naissance, repetee 
a J5 et eventuellement a 3 semaines en cas d’allaitement 
maternel exclusif, evite le risque de maladie hemorra- 
gique. 

Chez les patients soumis a une alimentation parenterale 
prolongee, une supplementation en vitamine K (5 mg 
chez l’enfant, 20 mg chez l’adulte) est indiquee. 

En preparation d’interventions chirurgicales (hepato- 
biliaires, stomatologiques, ORL), de la vitamine Kl 
peut etre administree per os (20 a 50 mg pendant 3 a 
5 jours avant l’intervention) ou par voie IV (50 a 100 mg 
la veille ou le jour de l’intervention). 


434 • D. Arnoux, B. Boutiere 


Traitement curatif 

Si le tableau biologique montre un deficit modere en fac- 
teurs coagulants (TP voisin de 50%, TCA peu allonge), 
il n’existe pas de reel risque hemorragique et aucun trai- 
tement ne s’impose, sinon celui de la cause de l’hypovita- 
minose K. 

Si les tests de coagulation mettent en evidence une veri- 
table hypocoagulabilite (effondrement du TP et allon- 
gement important du TCA), l’attitude therapeutique 
depend du contexte clinique : 

- en l’absence de signes hemorragiques, l’administration 
orale de 50 mg de vitamine K1 corrige les anomalies en 
moins de 24 heures si l’absorption digestive est normale. 
Dans le cas contraire, on a recours a la voie parenterale 
(50 a 100 mg en perfusion IV lente) ; 

- s’il est necessaire d’agir immediatement, en cas d’he- 
morragie ou d’urgence operatoire, l’injection de PPSB 
(Kaskadil®, 20 Ul/kg) ou de plasma frais congele viro- 
inactive permet de retablir tres rapidement un taux 
acceptable mais transitoire de facteurs coagulants. 

Dans le cas particulier de surdosage en AVK, il faut 
tenir compte de la duree d’action du medicament. S’il 
s’agit d’une drogue a elimination rapide ou intermediate 
(Sintrom®, Previscan®, Pindione®) et en l’absence de 
signes hemorragiques, la reduction ou l’interruption 
provisoire du traitement sous surveillance biologique est 
generalement suffisante. Si le surdosage est cause par un 
produit a action prolongee (Apegmone®, Coumadine®), 
l’injection de vitamine K1 (1 a 10 mg) corrige rapide- 
ment une hypoprothrombinemie excessive. 
L’administration d’une trop forte dose de vitamine K, 
qui pourrait rendre le malade refractaire au traitement 
anticoagulant, est a eviter. En cas de syndrome hemor- 
ragique grave, un traitement transfusionnel par PPSB 
ou plasma congele viro-inactive peut etre necessaire. 

Consommation inappropriee 
de facteurs de la coagulation : 
syndromes de defibrination 

Rappelons que les syndromes de defibrination, CIVD et 
fibrinogenolyse primitive ( cfi chapitre « Coagulation in- 
travasculaire disseminee ») ont des mecanismes physio- 
pathologiques bien distincts. La CIVD traduit une acti- 
vation pathologique de la coagulation avec formation 
d’une quantite excessive de thrombine, suivie par un 
processus de fibrinolyse reactionnelle declenche par la 
constitution des microthrombi intravasculaires. Au 
contraire, la fibrinogenolyse primitive resulte d’une acti- 
vation massive du plasminogene, avec pour consequence 
la generation d’une quantite de plasmine fibre assez 
importante pour deborder le potentiel inhibiteur de l’a 2 - 
antiplasmine et degrader le fibrinogene (qui, comme la 
fibrine, represente un substrat pour la plasmine), ainsi 
que divers facteurs de la coagulation, notamment les 
facteurs V et VIII. 


Les tableaux biologiques rencontres au cours des CIVD 
et des syndromes de fibrinogenolyse sont resumes dans 
le tableau II du chapitre « Coagulation intravasculaire 
disseminee ». 


Inhibiteurs acquis de la coagulation : 
anticoagulants circulants 

Le terme d’ACC designe des Ac tres heterogenes par leur 
origine auto ou allo-immune, la nature de leur cible anti- 
genique. 

Deux types d’ACC s’opposent fondamentalement : les 
anticoagulants circulants antiphospholipides (« lupus 
anticoagulant », L-A) et les inhibiteurs specifiques d’un 
facteur (ou d’une etape) de la coagulation. 


Lupus anticoagulants 

Ce sont des Ac le plus souvent polyclonaux, d’isotype 
IgG, M, A ou mixte, definis par leur capacite d’interfe- 
rer, in vitro , avec l’activite procoagulante des phospholi- 
pides et, par consequent, de prolonger certains tests de 
coagulation faisant intervenir ces phospholipides. 

Bien que ces Ac ne soient pas specifiques du lupus erythema- 
teux, la denomination « lupus anticoagulant » adoptee a 
Vechelon international a remplace celle d’« antiprothrombi - 
nase » couramment utilisee pour les designer. 

Ce sont des Ac antiphospholipides au meme titre que les 
Ac anticardiolipine (aCL), mis en evidence par des tech- 
niques immunologiques de type ELISA. 

Bien que retrouves dans des circonstances cliniques similai- 
res, L-A et aCL represented des entites distinctes et ne sont 
pas systematiquement associes chez un meme patient, d’ou la 
necessite, dans un contexte evocateur, de rechercher les deux 
types dAc par les techniques appropriees. 

Longtemps consideres comme reconnaissant des phos- 
pholipides anioniques ou neutres, constituants des mem- 
branes cellulaires, ils sont en realite diriges contre des 
neo-Ag exprimes par certaines proteines plasmatiques 
(prothrombine, (3 2 glycoproteine 1, annexine V, kinino- 
genes, proteine S...) lorsqu’elles sont liees a ces phospho- 
lipides. 

Circonstances de survenue 

Decrits pour la premiere fois au cours du lupus erythe- 
mateux dissemine, les L-A ne sont pas specifiques de 
cette pathologie. Ils peuvent se rencontrer au cours de la 
plupart des maladies auto-immunes, mais aussi au cours 
de maladies infectieuses (virales, bacteriennes ou parasi- 
taires), de neoplasies (tumeurs solides, syndromes lym- 
phoproliferatifs...) ou lors de 1’administration de certains 
medicaments (phenothiazines, antibiotiques, quinine e: 
derives, procainamide, interferon (3). 


Pathologie acquise de la coagulation • 435 


Les L-A rencontres dans des context es infect ieux ou d’origine 
iatrogene sont generalement transitoires, disparaissant avec 
le facteur causal, et sont habituellement sans consequence 
clinique. 


Syndrome des antiphospholipides 

Bien qu’entrainant un allongement parfois considerable 
de certains tests de coagulation (TCA en particulier), les 
L-A ne sont jamais, a eux seuls, responsables de mani- 
festations hemorragiques. 

Les L-A ne s’accompagnent de troubles hemorragiques que 
dans le cas, assez rare, ou ils sont associes a une hypo- 
prothrombinemie acquise, le plus souvent dans un contexte 
infectieux, ou a une thrombopenie severe. 

Au contraire, ils sont paradoxalement associes a des ma- 
nifestations cliniques de type thrombotique, veineuses 
et/ou arterielles, et a des pertes fcetales recidivantes 
(liees a des thromboses de la circulation placentaire). 
L’existence de l’une au moins de ces manifestations cli- 
niques associee a la presence persistante (sur plusieurs 
mois) d’un Ac antiphospholipide (L-A et/ou aCL) defi- 
nit le « syndrome des antiphospholipides » (SAPL). 

Le SAPL est dit secondaire s’il apparait dans le cadre dune 
maladie auto-immune, primaire s’il se developpe en dehors de 
tout contexte pathologique identife. 

Outre les signes cliniques permettant sa definition, 
le SAPL peut s’accompagner de manifestations patho- 
logiques tres diverses : thrombopenies, atteintes coro- 
naires ou valvulaires, livedo reticularis , troubles neuro- 
logiques (accidents ischemiques transitoires, amaurose 
fugace...), anemies hemolytiques auto-immunes. Dans 
un contexte obstetrical, le SAPL peut, en dehors des 
pertes fcetales, se manifester par un retard de croissance 
fcetale ou une preeclampsie. 


Diagnostic biologique du SAPL 

Le spectre clinique tres large du SAPL fait que les indi- 
cations de la recherche d’Ac antiphospholipides sont 
nombreuses : 

- survenue de thromboses veineuses ou arterielles, en 
particulier « insolites » (touchant un sujet jeune, d’appa- 
rition spontanee, a caractere recidivant, de localisation 
inhabituelle...) ; 

- pertes fcetales repetees sans cause evidente ; 

- bilan initial et suivi de pathologies auto-immunes ; 

- manifestations cliniques evocatrices (cardiaques, neu- 
rologiques, dermatologiques...) ; 

- thrombopenies inexpliquees. 

Cette recherche est aussi souvent initiee par le biologiste, 
devant la decouverte fortuite de l’allongement d’un test 
de coagulation faisant intervenir des phospholipides 
(TCA generalement). 

Le diagnostic biologique du SAPL associe la recherche 
d’Ac antiphospholipides (le plus souvent d’aCL) par 
des methodes immunologiques de type ELISA et celle 
de L-A par les techniques de coagulation appropriees. 


Au sein des Ac antiphospholipides, ce sont les L-A qui repre- 
senteraient le plus fort marqueur du risque thrombotique a la 
fois veineux et arteriel. 

- Methodes immunologiques 

Les methodes immunologiques permettent de preciser 
l’isotype et le titre des Ac, cette quantification etant ren- 
due possible par l’existence de standards biologiques 
d’aCL. 

Outre le dosage des Ac anticardiolipine, le diagnostic 
immunologique d’antiphospholipides dans un contexte 
clinique evocateur peut aussi inclure la recherche d’Ac 
anti (32 GP1 ou diriges contre un phospholipide neutre, 
la phosphatidyl-ethanolamine. 

- Tests de coagulation 

Le diagnostic biologique des L-A repose sur leur capa- 
city de prolonger des tests de coagulation dependant 
des phospholipides. L’heterogeneite biologique de ces 
Ac impose de mettre en oeuvre, pour leur diagnostic, une 
combinaison de tests alliant sensibilite et specificite. 

La recherche de L-A doit s’effectuer sur des echantillons plas- 
matiques parfaitement deplaquettes, afin deviter la neutrali- 
sation des Ac par lyse de plaquettes residue l les, notamment 
lors dune congelation/ decongelation. 

Bien que certains tests soient reputes insensibles a I’heparine, 
il est en pratique deconseille de realiser la recherche de L-A 
sur des plasmas heparines. En revanche, elle peut etre prati- 
quee chez des patients recevant une anticoagulation orale 
equilibree. 

Une procedure diagnostique comportant quatre etapes 
est recommandee. 

• Depistage du L-A : mise en evidence de l’allongement 
d’un test de coagulation dependant des phospholipides : 

- parmi les tests de depistage, le plus couramment utilise 
est le TCA. II peut etre sensibilise par dilution de la 
cephaline, voire l’absence de phospholipides exogenes 
(temps de kaolin) ; 

La sensibilite du TCA aux L-A depend largement de la nature 
du reactif utilise . 

- le temps de venin de vipere Russell dilue (DRVVT) est 
un test de depistage tres sensible. Faisant intervenir un 
activateur direct du facteur X, il n’est pas influence par 
les deficits touchant les facteurs de la voie endogene ou 
le facteur VII ; 

- le temps de thromboplastine diluee (TTD) est un TQ 
realise avec une dilution de la thromboplastine au 1/500 ; 

Le TTD est un test de depistage lorsquon interprete le rap- 
port temps du malade/ temps du temoin mais plutot un test de 
confirmation si Ton tient compte du rapport temps d’un me- 
lange (malade + temoin) /temps du temoin. 

Le test est considere comme positif si le rapport temps du 
melange/temps du temoin est superieur ou egal a 1,2. 

- le temps de textarine ou le temps de venin Tai'pan font 
intervenir des venins activateurs du facteur II. Ils sont 
done insensibles aux anomalies touchant tous les fac- 
teurs situes plus haut dans la cascade de la coagulation. 


436 • D. Arnoux, B. Boutiere 


• Mise en evidence de l’inhibiteur : non-correction de l’al- 
longement du test de depistage apres melange de plasma 
du patient avec du plasma normal (apporte sous la 
forme d’un pool parfaitement deplaquette). Cette etape 
permet le diagnostic differentiel entre un deficit en fac- 
teur(s), dans lequel l’apport de plasma normal corrigera 
l’allongement du test de depistage, et la presence d’un in- 
hibiteur (ACC), qui empechera cette correction. 

Le calcul de V indice de Rosner constitue un bon moyen 
d’apprecier objectivement une absence de correction. II est 
donne par la formule : temps melange-temps temoin/ temps 
malade x 100. 

Un indice de Rosner super ieur ou egal a 15 signe la presence 
dun inhibiteur, qui reste a caracteriser. 

• Confirmation de la dependance en phospholipides de 
l’inhibiteur, permettant un diagnostic differentiel avec 
les inhibiteurs specifiques d’un facteur de la coagulation. 
Cette etape consiste a mettre en evidence, si l’inhibiteur 
est bien de type L-A, une correction relative du test de 
coagulation initialement perturbe apres ajout de phos- 
pholipides concentres. 

Les phospholipides sont apportes par des lysats plaquettaires, 
des extraits tissulaires ou sous forme purifiee. 

• Exclusion d’une anomalie de la coagulation associee au 
L-A (par exemple, elimination, devant un allongement 
marque du TCA, d’un deficit associe en facteur(s) de la 
voie endogene de la coagulation : VIII, IX, XI, XII). 

La presence dun L-A pouvant entrainer une baisse artefac- 
tuelle concomitante de plusieurs de ces facteurs, il est parfois 
necessaire de realiser leur mesure sur des dilutions progres- 
sives du plasma a tester afin deliminer Veffet de Vinhibiteur. 
La persistance de Vabaissement isole de Vun des facteurs 
signe alors lexistence dun deficit associe et/ou dun inhibi- 
teur specifique de ce facteur. 


Traitement des manifestations thrombotiques 
du SAPL 

• Le traitement des thromboses fait classiquement appel 
a l’heparine a la phase aigue, avec relais par une anti- 
vitamine K. La duree et l’intensite du traitement AVK 
ne font pas encore l’objet d’un consensus. 

Certains auteurs preconisent une anticoagulation de 3 a 
6 mois (INR cible voisin de 3), eventuellement suivie par la 
prescription d’aspirine a faibles doses, et n ’envisagent une an- 
ticoagulation au long cours qu’en presence dune thrombose 
particulierement severe, de recidive ou de facteurs de risque 
associes. D’autres considerent que le risque eleve de recidive 
au cours du SAPL justifie d’emblee un traitement anticoagu- 
lant de duree indefinie et de forte intensite (INR >3). 

Chez certains patients, les L-A peuvent perturber la mesure 
du temps de Quick et, par consequent, la determination de 
VI NR, imposant Vutilisation de thromboplastines relative- 
ment insensibles aux L-A ou d’autres tests de surveillance 
biologique, comme la mesure des facteurs v it amine K depen- 
dants, par des methodes chromogeniques non influencees par 
les L-A. 

• Le traitement des pertes fcetales met en oeuvre l’aspi- 
rine a faible dose (associee dans certains cas a une corti- 


cotherapie) ou l’heparine sous-cutanee, voire l’associa- 
tion de faibles doses d’aspirine et d’heparine. 


Inhibiteurs specifiques des facteurs 
de la coagulation 

Beaucoup plus rares que les L-A, les anticoagulants cir- 
culars specifiques des facteurs de la coagulation, qui in- 
duisent une diminution acquise isolee du facteur cible 
ou perturbent sa fonction, sont potentiellement respon- 
sables d’une tendance hemorragique. 

• Ces inhibiteurs peuvent etre des allo-Ac, apparaissant 
chez des sujets constitutionnellement deficitaires en un 
facteur apres transfusion de ce facteur. 

L’exemple type de ces inhibiteurs est celui des anti-VIII 
ou anti-IX compliquant le traitement d’environ 10% des 
hemophiles polytransfuses. 

• II peut aussi s’agir d’auto-Ac, se manifestant au decours 
de pathologies dysimmunitaires, infectieuses, neopla- 
siques, de l’administration de certains medicaments ou, 
parfois, de fagon idiopathique. 

Ces inhibiteurs peuvent etre diriges contre n’importe 
lequel des facteurs plasmatiques de l’hemostase. 


Antifacteurs du systeme contact (prekallikreine, 
facteur XII, facteur XI) 

Sauf d’exceptionnels anti-XI, ils sont sans retentissement 
hemorragique. 


Antifacteurs VIII et IX, antifacteur Willebrand 

Les anti-VIII sont les anticoagulants circulants specifiques le 
plus souvent rencontres. 

En dehors de l’hemophilie A, les anti-VIII ont ete decrits 
dans diverses maladies auto-immunes (lupus, poly- 
arthrite rhumatoide), dermatologiques (psoriasis, pem- 
phigus), hematologiques (lymphomes, myelome), en as- 
sociation avec la prise de medicaments (antibiotiques, 
sulfamides...) et au cours du post-partum. Leur expres- 
sion clinique est proche de celle de l’hemophilie. 

Les anti-VIII et anti-IX sont le plus souvent des Ac IgG, 
rarement IgM, d’action progressive et thermo-dependants 
(actifs a 37 °C). 

Les Ac antifacteur Willebrand sont parfois rencontres 
au cours de maladies immunologiques, de neoplasies 
et de syndromes lymphoproliferatifs. Ils se manifestent 
par des troubles hemorragiques cutaneo-muqueux. 

La mise en evidence biologique des Ac anti-Willebrand est 
souvent difficile. Le tableau biologique est le meme que celui 
de la maladie de Willebrand constitutionnelle. 


436 • D. Arnoux, B. Boutiere 


• Mise en evidence de l’inhibiteur : non-correction de l’al- 
longement du test de depistage apres melange de plasma 
du patient avec du plasma normal (apporte sous la 
forme d’un pool parfaitement deplaquette). Cette etape 
permet le diagnostic differentiel entre un deficit en fac- 
teur(s), dans lequel l’apport de plasma normal corrigera 
l’allongement du test de depistage, et la presence d’un in- 
hibiteur (ACC), qui empechera cette correction. 

Le calcul de V indice de Rosner constitue un bon moyen 
d’apprecier objectivement une absence de correction. II est 
donne par la formule : temps melange-temps temoin/ temps 
malade x 100. 

Un indice de Rosner superieur ou egal a 15 signe la presence 
d’un inhibit eur, qui reste a caracteriser. 

• Confirmation de la dependance en phospholipides de 
l’inhibiteur, permettant un diagnostic differentiel avec 
les inhibiteurs specifiques d’un facteur de la coagulation. 
Cette etape consiste a mettre en evidence, si l’inhibiteur 
est bien de type L-A, une correction relative du test de 
coagulation initialement perturbe apres ajout de phos- 
pholipides concentres. 

Les phospholipides sont apportes par des lysats plaquettaires, 
des extraits tissulaires ou sous forme purifiee. 

• Exclusion d’une anomalie de la coagulation associee au 
L-A (par exemple, elimination, devant un allongement 
marque du TCA, d’un deficit associe en facteur(s) de la 
voie endogene de la coagulation : VIII, IX, XI, XII). 

La presence d’un L-A pouvant entrainer une baisse artefac- 
tuelle concomitante de plusieurs de ces facteurs, il est parfois 
necessaire de realiser leur mesure sur des dilutions progres- 
sives du plasma a tester afin d’eliminer Veffet de I’inhibiteur. 
La persistance de I’abaissement isole de I’un des facteurs 
signe alors Vexistence d’un deficit associe et/ou d’un inhibi - 
teur specifique de ce facteur. 


Traitement des manifestations thrombotiques 
du SAPL 

• Le traitement des thromboses fait classiquement appel 
a l’heparine a la phase aigue, avec relais par une anti- 
vitamine K. La duree et 1’intensite du traitement AVK 
ne font pas encore l’objet d’un consensus. 

Certains auteurs preconisent une anticoagulation de 3 a 
6 mois (INR cible voisin de 3), eventuellement suivie par la 
prescription d’aspirine a faibles doses, et n’envisagent une an- 
ticoagulation au long cours qu’en presence d’une thrombose 
particulierement severe , de recidive ou de facteurs de risque 
associes. D’autres consider ent que le risque eleve de recidive 
au cours du SAPL justifie d’emblee un traitement anticoagu- 
lant de duree indefinie et de forte intensite (INR >3). 

Chez certains patients, les L-A peuvent perturber la mesure 
du temps de Quick et, par consequent, la determination de 
I’INR, imposant I’utilisation de thromboplastines relative- 
ment insensibles aux L-A ou d’autres tests de surveillance 
biologique, comme la mesure des facteurs vitamine K depen- 
dants, par des methodes chromogeniques non influencees par 
les L-A. 

• Le traitement des pertes fcetales met en oeuvre l’aspi- 
rine a faible dose (associee dans certains cas a une corti- 


cotherapie) ou l’heparine sous-cutanee, voire l’associa- 
tion de faibles doses d’aspirine et d’heparine. 


Inhibiteurs specifiques des facteurs 
de la coagulation 

Beaucoup plus rares que les L-A, les anticoagulants cir- 
culars specifiques des facteurs de la coagulation, qui in- 
duisent une diminution acquise isolee du facteur cible 
ou perturbent sa fonction, sont potentiellement respon- 
sables d’une tendance hemorragique. 

• Ces inhibiteurs peuvent etre des allo-Ac, apparaissant 
chez des sujets constitutionnellement deficitaires en un 
facteur apres transfusion de ce facteur. 

L’exemple type de ces inhibiteurs est celui des anti-VIII 
ou anti-IX compliquant le traitement d ’environ 10% des 
hemophiles polytransfuses. 

• II peut aussi s’agir d’auto-Ac, se manifestant au decours 
de pathologies dysimmunitaires, infectieuses, neopla- 
siques, de l’administration de certains medicaments ou, 
parfois, de fa<?on idiopathique. 

Ces inhibiteurs peuvent etre diriges contre n’importe 
lequel des facteurs plasmatiques de l’hemostase. 


Antifacteurs du systeme contact (prekallikreine, 
facteur XII, facteur XI) 

Sauf d’exceptionnels anti-XI, ils sont sans retentissement 
hemorragique. 


Antifacteurs VIII et IX, antifacteur Willebrand 

Les anti-VIII sont les anticoagulants circulants specifiques le 
plus souvent rencontres. 

En dehors de l’hemophilie A, les anti-VIII ont ete decrits 
dans diverses maladies auto-immunes (lupus, poly- 
arthrite rhumatoide), dermatologiques (psoriasis, pem- 
phigus), hematologiques (lymphomes, myelome), en as- 
sociation avec la prise de medicaments (antibiotiques, 
sulfamides...) et au cours du post-partum. Leur expres- 
sion clinique est proche de celle de l’hemophilie. 

Les anti-VIII et anti-IX sont le plus souvent des Ac IgG, 
rarement IgM, d’action progressive et thermo-dependants 
(actifs a 37 °C). 

Les Ac antifacteur Willebrand sont parfois rencontres 
au cours de maladies immunologiques, de neoplasies 
et de syndromes lymphoproliferatifs. Ils se manifestent 
par des troubles hemorragiques cutaneo-muqueux. 

La mise en evidence biologique des Ac anti-Willebrand est 
souvent difficile. Le tableau biologique est le meme que celui 
de la maladie de Willebrand constitutionnelle. 


Pathologie acquise de la coagulation • 437 


Antifacteurs VII, X, V et II, antithrombine (Ha), 
antifibrinogene, antifacteur XIII 

Des anti-VII, X, V ont exceptionnellement ete trouves 
dans le cadre de pathologies dysimmunitaires (sida), de 
neoplasies ou d’antibiotherapies. 

Des Ac anti-II sont parfois observes en association avec 
un L-A (dans un contexte auto-immun ou infectieux), 
mais ils peuvent aussi etre rencontres en l’absence de ce 
dernier. 

Des Ac antithrombine (Ha) ont ete decrits chez des 
patients traites par des « colles hemostatiques » bio- 
logiques contenant de la thrombine bovine lors d’inter- 
ventions chirurgicales. 

Des Ac antifibrinogene peuvent inhiber differentes 
phases de la fibrinoformation. Les plus classiques sont 
les antipolymerases, rencontrees au cours des myelomes. 
D’exceptionnels Ac antifacteur XIII ont pu etre mis en 
evidence au decours de traitements par Pisoniazide. Le 
syndrome hemorragique occasionne par ces inhibiteurs 
est extremement severe. 

Les antifacteurs XIII ne perturbent aucun des tests de coagu- 
lation et ne sont depistables que par la mesure specifique du 
facteur XIII. 

Les perturbations des tests de coagulation associees a 
ces divers inhibiteurs sont resumees dans le tableau I. 

Situations s’accompagnant d’une 
synthese augmentee de proteines 
de la coagulation 

Syndromes inflammatoires 

Ils s’accompagnent habituellement : 

- d’une augmentation parfois considerable du fibrino- 
gene, pouvant depasser 12, voire 15 g/1 ; 


Du fait de Vactivite antithrombine du fibrinogene, les hyper- 
fibrinogenemies peuvent etre responsables dallongements 
des tests globaux de la coagulation : temps de thrombine 
mais aussi TQetTCA. 

- d’une augmentation du facteur VIII (et du facteur Wil- 
lebrand) qui, au contraire, peut entrainer un raccourcis- 
sement « artefactuel » du TCA. 

En cas de traitement par heparine non fractionnee, ce rac- 
courcissement du TCA pretraitement peut etre une cause de 
discordance entre degre d’allongement du TCA et hepari- 
nemie circulante. Dans cette situation, la mesure de Vhepa- 
rinemie par technique chromogenique parait plus represen- 
tative de Vequilibre du traitement anticoagulant. 


Grossesse 

La grossesse represente un etat d’« hypercoagulabilite ». 
De fagon generale, les facteurs de la coagulation ont 
tendance a augmenter au cours de la grossesse, alors 
que certains inhibiteurs physiologiques de la coagu- 
lation diminuent, ainsi que le potentiel fibrinolytique 
global. 

Plaquettes 

En dehors d’une discrete diminution liee a l’hemodilu- 
tion, le nombre de plaquettes n’est pas significativement 
modifie. Leurs fonctions ne sont pas perturbees, a l’ex- 
ception d’une augmentation de la sensibilite des pla- 
quettes a l’ADP, parfois observee en fin de grossesse. 

Facteur Willebrand 

Le taux de facteur Willebrand est tres augmente (2 a 
3 fois le taux de base) au cours de la grossesse. Cette ele- 
vation est due a l’effet stimulant des cestrogenes sur la 
synthese du facteur Willebrand par les cellules endothe- 
liales. II s’eleve precocement et progressivement, attei- 


TABLEAU I Effet des inhibiteurs specifiques sur les tests usuels de coagulation. 



TP 

TCA 

TT 

TR 

Autres 

Anti-VIII 

N 

/ 

N 

N 

F VIII ^ 

Anti-IX 

N 

/ 

N 

N 

FIX ^ 

Antifacteurs contact (XI, XII*, PK*. 
KHPM*) 

N 

* 

N 

N 

F cible 

Anti-Willebrand 

N 

± * 

N 

N 

TS * 

F. Willebrand ^ 

Anti-VII 


N 

N 

N 

F VII ^ 

Anti-V, X, II 

\ 


N 

N 

F cible ^ 

Antithrombine 



/ 

N 


Antifibrinogene (antipolymerase) 

+ ^ 

± /• 

/ 

/ 

Fibrinogene 

normal 

Anti-XIII 

N 

N 

N 

N 

F XIII 


TP = taux de prothrombine ; TT = temps de thrombine ; TR = temps de reptilase ; TS = temps de saignement ; N = normal. 
* Inhibiteurs sans consequence Clinique. 


438 • D. Arnoux, B. Boutiere 


gnant un maximum en fin de grossesse et chutant assez 
rapidement ensuite. 

Le diagnostic dune forme moderee de maladie de Willebrand 
peut saverer impossible en cours de grossesse. 

Facteurs de la coagulation 

Le fibrinogene augmente des le premier trimestre, attei- 
gnant un taux de 5 a 7 g/1 en fin de grossesse. Le fac- 
teur VII atteint frequemment 200 a 300%. Le facteur II, 
le facteur X et le facteur V montrent une elevation gene- 
ralement plus moderee (150 a 200%). Le facteur VIII 
augmente parallelement au facteur Willebrand. II est en 
moyenne multiplie par 2 en fin de grossesse. 

Le taux des facteurs de la coagulation se normalise habi- 
tuellement en 3 a 6 semaines apres raccouchement, a 
l’exception du facteur VII, qui chute rapidement apres la 
delivrance. 


Inhibiteurs de la coagulation 

L’antithrombine subit une diminution moderee (environ 
10%), et revient a son taux de base en 7 a 10 jours apres 
l’accouchement. 

Une augmentation de la proteine C se manifeste a partir 
du 2 e trimestre, atteignant 120 a 130% de la valeur nor- 
male en fin de grossesse et restant elevee pendant le 
post-partum. 

A Tinverse, la proteine S subit une diminution significa- 
tive (de l’ordre de 50 %) au cours du 2 e trimestre, reve- 
nant a la normale en quelques semaines apres raccou- 
chement. 


Modifications de la fibrinolyse 

Une diminution du potentiel fibrinolytique physiologique est 
souvent observee au cours de la grossesse. 

• Le taux de plasminogene augmente parallelement a 
celui du fibrinogene, des le premier trimestre. Cette ele- 
vation atteint 30% en fin de grossesse. Le plasminogene 
revient rapidement a son taux de base au cours du post- 
partum. 

• L’activite fibrinolytique circulante, evaluee par la me- 
sure du temps de lyse du caillot d’euglobulines, diminue 
notablement a partir du 2 e trimestre. L’activite fibrinoly- 
tique s’eleve brusquement au moment de la delivrance. 

La remontee au moment de la delivrance semble due a la fois 
au stress lie a laccouchement et a la diminution brutale des 
PAI-1 et 2, inhibiteurs de la fibrinolyse, en par tie d’origine 
placentaire. 

• Le PAI-1, d’origine a la fois endotheliale et placentaire, 
augmente a partir de la 20 e semaine pour atteindre, a 
terme, une valeur environ 3 fois superieure au taux de 
base. Immediatement apres la delivrance, le taux de 
PAI-1 chute brutalement, revenant a la normale en 
moins de 3 jours. 

• Le PAI-2, d’origine essentiellement placentaire, appa- 
rait des la 8 e semaine. Son taux s’eleve regulierement jus- 


qu’au terme. Le PAI-2 chute apres la delivrance, mais sa 
diminution est moins rapide que celle du PAI-1. 

L augmentation des taux de PAI-1 et PAI-2 semble en grande 
partie responsable des alterations du systeme fibrinolytique 
associees a la grossesse. 

Signes biologiques d’activation de la coagulation 
au cours de la grossesse normale 

II existe, des la 10 e semaine, une activation de la coagula- 
tion objectivee par une augmentation significative de 
marqueurs biologiques comme le fibrinopeptide A, les 
complexes thrombine-antithrombine et le fragment 1 + 
2 de la prothrombine, par une elevation des PDF et D- 
Dimeres et par l’apparition, en fin de grossesse, de com- 
plexes solubles. 

Le placenta est a lorigine dune liberation de thromboplas- 
tine tissulaire, conduisant a la formation de thrombine, par 
activation de la coagulation extrinseque. L 'hyper coagula- 
bility liee a la grossesse favorise, notamment au niveau des 
vaisseaux placentaires, la formation et le depot de fibrine. 
L’exageration de ce processus de coagulation peut etre a 
lorigine de manifestations thrombo-emboliques veineuses, 
survenant pour un tiers pendant la grossesse, pour deux tiers 
au cours du post-partum. 


Insuffisance renale 

• L’insuffisance renale chronique s’accompagne fre- 
quemment de manifestations hemorragiques, le plus 
souvent liees a des troubles de l’hemostase primaire. 
L’allongement du temps de saignement observe dans 
cette pathologie s’explique a la fois par des anomalies 
fonctionnelles plaquettaires et par l’anemie, souvent 
majeure qui perturbe l’interaction plaquettes-vaisseaux. 
II peut etre majore par l’existence d’une thrombopenie. 

La correction de lanemie par l administration derythropoie- 
tine contribue a l amelioration du syndrome hemorragique. 
Malgre V absence de deficit en facteur Willebrand, V adminis- 
tration de DDA VP peut aussi permettre de corriger le temps 
de saignement. 

• Le syndrome nephrotique, au contraire, represente un 
etat d’« hypercoagulabilite » au cours duquel les compli- 
cations thrombotiques sont frequentes. 

Les thromboses sont essentiellement veineuses, souvent com- 
pliquees d’embolie pulmonaire. L’incidence des thromboses 
de la veine renale atteint 30 a 40 %. 

Les anomalies prothrombotiques de l’hemostase asso- 
ciees au syndrome nephrotique concernent : 

- l’hemostase primaire : hyperplaquettose dans 50 % des 
cas et hyperagregabilite plaquettaire constante ; 

- la coagulation : augmentation importante de divers fac- 
teurs de la coagulation (fibrinogene, facteur VIII, facteur 
Willebrand, facteur V), associee a une baisse parfois mar- 
quee de l’antithrombine ; 

- la fibrinolyse : diminution de l’activite fibrinolytique 
globale, liee a l’hypoalbuminemie (responsable d’une 


Pathologie 


* m 


diminution de la liaison du plasminogene au caillot de 
fibrine). 


Anomalies de la coagulation 
consecutives a une transfusion massive 
ou a une hemodilution 


Transfusion massive 

Les troubles de l’hemostase sont constants au cours des 
transfusions massives, mais la survenue de manifesta- 
tions hemorragiques liees au protocole transfusionnel ne 
s’observe que rarement. 

Les transfusions massives correspondent a un apport trans- 
fusionnel superieur a une masse sanguine ou 10 concentres 
globulaires en 24 heures. 

La strategic substitutive en cas de deperdition hemor- 
ragique fait appel a la perfusion de solutes de remplis- 
sage (cristalloides, colloides), d’albumine et de concen- 
tres erythrocytaires, tous ces produits etant depourvus 
de facteurs de la coagulation. On observe done une 
baisse constante, precoce et progressive de l’ensemble de 
ces facteurs, objectivee par un allongement parlois mar- 
que du TQ et du TCA. 

Outre l’effet dilutionnel, la baisse des facteurs coagulants 
est parfois majoree par un processus de consommation, 
qui doit etre evoque devant une chute brutale secondaire 
de certains facteurs (facteur V, fibrinogene) et des pla- 
quettes. 

Cette coagulopathie de consommation est liee a la liberation 
traumatique de facteur tissulaire, a la duree et la sevente du 
choc hypovolemique, a I’hypothermie induite par la tempera- 
ture des produits transfuses. 

En outre, l’apport massif de concentres erythrocytaires 
ou plaquettaires, qui contiennent en tant qu anticoagu- 
lants du citrate de sodium, est parfois responsable d une 
« intoxication citratee » avec chute du calcium ionise et 
troubles de la coagulation associes. 


Le delai necessaire a un retour a la normale est nridfe 
selon les facteurs : rapide pour le facteur Mil er k f - - - 
nogene, plus progressif (36 a 48 h) pour les facteurs du 
complexe prothrombinique II, V, VII et X. 

Outre les perturbations de la coagulation, la survenue 
d’une thrombopenie est constante lors de transfusions 
massives. L’intensite de la thrombopenie est proportion- 
nelle a l’importance de la transfusion (chute des plaquet- 
tes d’environ 50% apres substitution d’une masse san- 
guine). En l’absence de coagulopathie de consommation 
associee, la thrombopenie regresse en 72 heures environ. 
Elle est frequemment suivie d’une hyperplaquettose reac- 
tionnelle. 


Hemodilution 

Les hemodilutions intentionnelles consistent a prelever 
du sang et a le remplacer par des solutes macromo- 
leculaires (dextran, albumine, gelatines) pour amener 
l’hematocrite autour de 30%. 

Les hemodilutions intentionnelles ont pour but dameliorer 
les conditions hemorheologiques et de minimiser les pertes 
hemorragiques dans un contexte chirurgical, notamment en 
orthopedie. 

Plaquettes et facteurs de la coagulation sont dilues et des 
consequences hemorragiques peuvent se mamfester au- 
dessous de 30 % d’hematocrite. 

Parmi les substituts collo'idaux du plasma, seuls les dex- 
trans ont une action directement inhibitrice sur l’hemos- 
tase, independamment de l’effet dilutionnel. Cette action 
s’exerce principalement a deux niveaux . s 

- diminution du facteur Willebrand plasmatique, s ac- 
compagnant d’un allongement du temps de saignement ; 

Cet effet, qui atteint son maximum quelques heures apres la 
perfusion de dextran, serait lie a une alteration de la structure 
mullimerique du facteur Willebrand, avec diminution des 
multimeres de haut poids moleculaire. 

- alteration de la polymerisation de la fibrine, rendant 
les caillots formes plus sensibles a la fibrinolyse. 

La perfusion de DDAVP permet de prevenir les complica- 
tions hemorragiques liees d I’effet inhibiteur du dextran sur 
I’hemostase primaire. 


I 


Coagulation intravasculaire disseminee 

J. Goudemand 


Les coagulations intravasculaires disseminees (CIVD) 
sont des syndromes caracterises par une activation anor- 
male de la coagulation. II en resulte une generation ex- 
cessive de thrombine, une diminution de la concentra- 
tion plasmatique de plusieurs facteurs de la coagulation 
en particulier du fibrinogene, le depot de fibrine dans la 
microcirculation et l’activation du systeme fibrinoly- 
tique. Les CIVD ne sont pas des entries pathologiques 
mais sont la resultante d’affections primitives variees. 

Cliniquement, les CIVD s’expriment par un syndrome 
hemorragique lie a la diminution des facteurs de la coa- 
gulation et a la reponse fibrinolytique. II s’y associe un 
processus microthrombotique responsable de lesions 
tissulaires diverses qui aggravent le pronostic. Dans 
certains cas, les CIVD n’ont qu’une expression purement 
biologique. A l’inverse, la symptomatologie hemorra- 
gique et/ou thrombotique peut parfois dominer totale- 
ment le tableau clinique en masquant l’affection initiale. 


Physiopathologie 


Les processus mis en oeuvre dans les CIVD sont primiti- 
vement ceux de l’hemostase normale : adhesion et agre- 
gation plaquettaire, activation des voies intrinseque et 
extrinseque de la coagulation, activation des inhibiteurs 
physiologiques. II y a cependant un phenomene d’echap- 
pement aux systemes de controle aboutissant a la pro- 
duction permanente ou recurrente de thrombine et a la 
formation en quantite excessive de fibrine. La fibrinolyse 
secondaire entraine la degradation de la fibrine mais 
aussi du fibrinogene, aggravant ainsi l’hypofibrinogene- 
mie. Hemorragie, choc, hypoxie contribuent a la defail- 
lance organique. 


Facteurs declenchants 


Lesions tissulaires 

Les lesions tissulaires liberent dans la circulation des 
substances a activite thromboplastinique de type facteur 
tissulaire (FT) qui activent la voie extrinseque de la coa- 
gulation par la constitution de complexes FT-facteur 
Vila. Ce mecanisme est particulierement observe en cas 
de : 

- lesions de certains tissus specialement riches en FT 
(uterus, poumon, prostate), d’ou les risques de CIVD en 
cas de chirurgie portant sur ces organes ; 

- pathologies obstetricales type hematome retroplacen- 
taire, retention prolongee d’ceuf mort ; 

- pathologies neoplasiques ou leucemiques, en particu- 
lier en cas de lyse cellulaire brutale ; 

- traumatismes importants (syndromes d’ecrasement, 
traumatismes cerebraux). 

Le FT peut aussi etre produit directement par les mo- 
nocytes-macrophages en reponse a certains stimuli : 
endotoxine bacterienne, cytokines, immunoglobulines 
agregees, anaphylatoxines. Ce mecanisme est particu- 
lierement evoque au cours des infections bacteriennes 
a germes Gram - type meningococcemie, certaines leu- 
cemies, des reactions transfusionnelles, des reactions 
anaphylactiques. 

Lesions endotheliales 

Lors des processus infectieux (infections bacteriennes, 
virales, parasitaires), l’endothelium peut se trouver alte- 
re et perdre ses proprietes physiologiques de non-throm- 
bogenicite. 

En presence d’endotoxine bacterienne, les monocytes- 
macrophages produisent ainsi du TNF, qui exerce une 
action procoagulante sur les cellules endotheliales en 


442 • J. Goudemand 


augmentant la production de FT, en diminuant l’activa- 
tion de la proteine C, en diminuant la fibrinolyse. 

En outre, le TNFfacilite I'adhesion des granulocytes a la sur- 
face de Vendothelium. Les granulocytes actives liberent diffe- 
rentes substances (elastase, cathepsine G, radicaux oxyge- 
nes...) qui vont alterer I’endothelium. 

En l’absence d’endotoxine, les agents infectieux peuvent 
declencher une CIVD en activant le complement ou 
le systeme contact. Les complexes Ag-Ac, l’hypoxie, 
l’acidose sont capables d’alterer I’endothelium et d ac- 
tiver la coagulation. 

En cas de malformations vasculaires type hemangiomes 
geants (syndrome de Kasabach-Merritt) ou anevrismes des 
gros vaisseaux, les structures sous-endotheliales se trouvent 
anormalement exposees au flux sanguin, amorgant ainsi 
I’activation de la coagulation. 


Consequences 

Activation de la coagulation 

L’evenement pathologique majeur au cours des CIVD 
est la production de grandes quantites de thrombine, 
avec pour consequences : la transformation du fibri- 
nogene en fibrine, l’activation des facteurs de la coagula- 
tion (en particulier des facteurs V, VIII, VII, du systeme 
contact), l’activation des plaquettes, l’augmentation de 
la permeabilite de I’endothelium, la stimulation de la cel- 
lule endotheliale et la liberation de substances proco- 
agulantes (FT, vWF, PAI), ou profibrinolytiques (t-PA). 
On constate de ce fait un phenomene de consommation 
des facteurs de la coagulation, en particulier du fibrino- 
gene et des plaquettes. 

Mise en jeu des systemes regulateurs 
de la coagulation 

• L’antithrombine est le principal inhibiteur physio- 
logique de la thrombine circulante et des formes activees 
des facteurs de la coagulation, a 1 exception des facteurs 
Va Villa, Vila. Son action est considerablement ren- 
forcee par l’heparine. Les taux cfantithrombine sont 
diminues au cours des CIVD. 

• La proteine C : lorsqu’elle se lie a la thrombomoduline 
(proteine membranaire de la cellule endotheliale), la 
thrombine perd ses proprietes anticoagulantes et se 
transforme en un puissant activateur de la proteine C. 
La proteine C activee (PCa) inactive les facteurs Va et 
Villa en presence de son cofacteur, la proteine S. La 
proteine C est diminuee dans les CIVD. 

Les modifications portant sur la proteine S sont plus com- 
plexes : seule la fraction libre de la proteine S ( qui est la forme 
fonctionnelle), non liee a la C4b-BP, est en general dimi- 
nuee alors que le taux de la proteine S totale est normal, voire 
augment e. 

• Le TFPI (tissue factor pathway inhibitor), produit par 
les cellules endotheliales et les plaquettes, constitue un 
complexe quaternaire FT-VIIa-Xa-TFPI, dans lequel les 


facteurs Vila et Xa sont inactives. Cependant, Jes taux 
de TFPI apparaissent normaux, voire augmentes, dans 
les CIVD, y compris septiques, ce qui montre qu’en cas 
de production continue de FT, les complexes FT-VIIa 
continuent a se former en depit d’un taux suffisant de 
TFPI. 


Activation de la fibrinolyse 

En reponse a l’activation de la coagulation, la fibrino- 
lyse est activee. Dans les conditions physiologiques, 
cette reponse fibrinolytique est essentielle a la dispa- 
rition des depots de fibrine. La fibrinolyse se trouvant 
activee en permanence, l’a2-antiplasmine ne suffit plus 
a neutraliser toute la plasmine produite. Celle-ci de- 
grade, outre son substrat naturel la fibrine, le fibri- 
nogene et d’autres facteurs de la coagulation, aggravant 
la tendance hemorragique. De plus, elle active le com- 
plement, favorisant les troubles de la permeabilite vas- 
culaire. 

L'action de la plasmine sur le fibrinogene produit differents 
fragments de degradation X, Y, D... L'action de la plasmine 
sur la fibrine produit des fragments differents : DD, DDE... 

Les produits de degradation du fibrinogene et de la fi- 
brine sont rassembles sous l’appellation PDF'. Les PDF 
vont exercer plusieurs effets negatifs : inhibition de la po- 
lymerisation de la fibrine, action antithrombine, occupa- 
tion du recepteur plaquettaire du fibrinogene (et troubles 
de l’agregation plaquettaire). 


Principales etiologies 

Les principales circonstances etiologiques des CIVD 
sont presentees dans le tableau I. 


Pathologies obstetricales 

• Hematome retroplacentaire : une CIVD se voit dans 
40% des cas, entrainant un syndrome hemorragique ma- 
jeur complique rapidement par un etat de choc. 

• Retention d’oeuf mort : une CIVD chronique se deve- 
loppe progressivement en 4 a 5 semaines, entrainant pec 
d’hemorragies mais un risque d’insuffisance renale. 

• Embolie amniotique : une CIVD avec reaction fibrino- 
lytique majeure se developpe de fa?on fulgurante. 

• Eclampsie : elle augmente le risque d’hematome retro- 
placentaire. 

• Infections uterines : souvent secondaires a des avorte- 
ments septiques a germes Gram . 


( 

TABLEAU I Circonstances etiologiques des CIVD. 


Obstetrique 

- hematome retroplacentaire 

- embolie amniotique 

- retention d’ceuf mort 

- eclampsie 

- placenta praevia 

- mole hydatiforme 

Infections 

- bacteriennes 

- virales (rubeole, variole, varicelle, herpes, 
CMV...) 

- mycotiques (histoplasmose, aspergillose) 

- parasitaires (paludisme, kala-azar, 
trypanosomiases...) 

- rickettsioses 

Neoplasies 

• Tumeurs solides : 

- carcinomes : prostate, estomac, rein, ovaire, 
sein 

- neuroblastomes 

- melanomes 

- rhabdomyosarcomes 

• Leucemies : 

- aigues : lymphoblastiques 
ou non lymphoblastiques 

- chroniques : LMC 

Lesions 

tissulaires 

massives 

- traumatismes majeurs 

- brulures etendues 

- chirurgie lourde 

- circulation extracorporelle 

- embolie graisseuse 

Hemolyses 

intravas- 

culaires 

- hemolyses aigues post-transfusionnelles 

- hemolyse medicamenteuse 

- hemoglobinurie nocturne paroxystique 

- drepanocytose 

Anomalies 

vasculaires 

• Malformatives : 

- hemangiomes geants (Kasabach-Meritt) 

- anevrismes arteriels 

- coarctation aortique 

• Collagenoses : 

- vascularites aigues (syndrome de Kawasaki) 

- arthrite rhumatoide 

- lupus erythemateux 

• Hypoxie et hypoperfusion : 

- chocs 

- hypothermie 

- syndrome hemolytique et uremique 

- infarctus du myocarde 

Autres 

- reactions Ag-Ac ou anaphylactiques 

- affections hepatiques aigues et chroniques 

- rejet de greffe 

- venins de serpent 


Coagulation intravasculaire disseminee • 443 

Infections 

Toutes les infections bacteriennes, virales, mycotiques, 
parasitaires ou les rickettsioses sont susceptibles d’en- 
trainer une CIVD. Le risque est particulierement eleve 
en cas de bacteries Gram - . 

Le purpura fulminans est une forme particulierement grave 
de CIVD survenant quelques jours apres une infection a ger- 
mes varies (meningocoques, streptocoques, staphylocoques), 
surtout chez lenfant et comport ant une part necrotique im- 
port ante. 


Affections neoplasiques 

• Tumeurs solides : elles s’accompagnent frequemment 
de CIVD chronique ; le traitement de la tumeur ameliore 
la symptomatologie, sauf en cas de tumeur prostatique, 
dont la lyse s’accompagne d’une exacerbation du pro- 
cessus. 

• Leucemies a promyelocytes : compliquees dans 60 a 
100 % des cas par une CIVD associee a une composante 
fibrinolytique et proteolytique d’origine blastique. 


Manifestations cliniques 


Formes aigues 

Les CIVD aigues comportent : 

- un syndrome hemorragique habituellement brutal et 
severe avec : 

- des hemorragies cutaneo-muqueuses : ecchymoses, 
petechies, epistaxis, gingivorragies, saignement des 
points de ponction ; des ecchymoses extensives a 
evolution necrotique peuvent se constituer (purpura 
fulminans) ; 

- des hemorragies gastro-intestinales, hematuries, he- 
moptysies, epanchements intrapleuraux, hemorra- 
gies intracraniennes ; 

- en contexte chirurgical, des saignements peropera- 
toires en nappe, des hemorragies de la plaie, des 
drains, des catheters... ; 

- des manifestations thrombotiques responsables d’une 
defaillance viscerale multiple liee a l’hypoxie et l’hypo- 
perfusion, et dont les expressions sont variees : 

- cutanees : ischemie, gangrene peripherique ; 

- renales : oligoanurie, hyperazotemie, necrose corti- 
cale ; 

- pulmonaires : syndrome de detresse respiratoire 
aigue ; 

- neurologiques : confusion, coma ; 

- digestives : ulcerations aigues ; 

- hepatiques : syndrome de Budd-Chiari ; 

- un etat de choc, habituellement hors de proportion 
avec le syndrome hemorragique. 


444 • J. Goudemand 


Formes chroniques 

Les CIVD a evolution chronique sont rencontrees au 
cours des neoplasies, affections inflammatoires chro- 
niques, hepatiques (insuffisance hepatique chronique), 
cardiovasculaires (infarctus du myocarde) et certaines 
pathologies obstetricales (eclampsie, pre-eclampsie, re- 
tention de foetus mort). 

Le syndrome hemorragique est habituellement discret, 
limite a quelques ecchymoses et epistaxis. La compo- 
sante thrombotique est d’ordre microthrombotique, 
pouvant induire une insuffisance renale, des manifesta- 
tions neurologiques a type de confusion mentale ; plus 
rarement, on observe des thromboses veineuses. 

Ces manifestations evoluent de fagon intermittente ou 
continue durant plusieurs semaines ou plusieurs mois. 
Des evenements comme une infection, une intervention 
chirurgicale peuvent subitement accelerer le processus. 


Diagnostic 

Diagnostic positif 

II repose sur les arguments suivants. 

• Diminution des plaquettes : le plus souvent les pla- 
quettes sont comprises entre 50 et 100 x 10 9 /1. La throm- 
bopenie peut etre plus severe. 

La thrombopenie peut meme manquer en apparence si le chif- 
fre initial des plaquettes est eleve. 

• Allongement des tests globaux de coagulation : TCA, 
temps de Quick et temps de thrombine sont allonges de 
fagon variable selon la gravite du processus. 

• Diminution des facteurs de la coagulation : Thypofibri- 
nogenemie peut longtemps rester moderee (> 1 g/1), 
voire absente, mais il faut tenir compte de son taux ini- 
tial. Les facteurs V, X, XII, XIII, prekallicreine sont 
plus diminues que les facteurs VII, IX, XI. Le taux de 
facteur II est variable. 

Habituellement, le facteur V est plus diminue que les autres 
facteurs du complexe prothrombinique. Le facteur VIII en 
theorie consomme lors de la coagulation, apparait souvent 
normal, voire augment e, ce qui est lie a son mode de dosage 
sensible a Veffet des formes activees de certains facteurs de la 
coagulation dont la thrombine. 

• Diminution des inhibiteurs physiologiques de la coagu- 
lation, AT et proteine C, variable selon l’intensite du 
processus. 

• Signes d’hyperfibrinolyse : augmentation des PDF, 
augmentation des D-Dimeres, presence de complexes 
solubles (complexes formes par Tassociation des PDF 
avec les monomeres de fibrine), raccourcissement du 
temps de lyse des euglobulines, diminution de Ta2 anti- 
plasmine et du plasminogene. 

• Apparition de marqueurs d’activation de la coagula- 
tion et de la fibrinolyse : complexes thrombine-anti- 


thrombine (TAT), fragments 1 et 2 de la prothrombine 
(FI + 2) traduisant Taction du facteur Xa sur la pro- 
thrombine, fibrinopeptide A (FpA) marquant Taction 
de la thrombine sur le fibrinogene, complexes plasmine- 
a2 antiplasmine (PAP). 

Ces marqueurs sont doses par des methodes immuno- 
enzymologiques peu adapt ees a Vurgence. Neanmoins, ils 
peuvent etre utiles au diagnostic de certaines formes chroni- 
ques et a la comprehension de la physiopathologie. 

• Arguments indirects : 

- presence de schizocytes dans 50 % des cas ; 

- signes discrets d’hemolyse intravasculaire : diminution 
de Thaptoglobine, augmentation de la LDH, plus rare- 
ment hemoglobinemie et hemoglobinurie. 

Ces signes sont lies a une hemolyse mecanique par fragmen- 
tation des erythrocytes sur les microthrombi. 

Au total, le diagnostic de CIVD repose habituellement 
sur la surveillance de parametres simples : 

- diminution des plaquettes ; 

- allongement du TCA, du temps de Quick, du temps de 
thrombine ; 

- diminution des facteurs II, VII + X et surtout du fac- 
teur V ; 

- elevation des PDF et D-Dimeres ; 

- presence de complexes solubles. 

Ces tests doivent imperativement etre repetes pour ap- 
precier Involution de la CIVD. 


Diagnostic diffcrcnticl 
Fibrinogenolyse primitive 

II s’agit d’une situation au cours de laquelle la fibrinolyse 
est primitive et ne fait pas suite a une activation de la 
coagulation et au depot de fibrine. Ce processus excep- 
tionnel peut etre rencontre en cas d embolie amniotique, 
de certains cancers, de chirurgie pulmonaire ou hepa- 
tique. Le tableau biologique est proche de celui des 
CIVD avec quelques nuances (tabl. II) : 

- plaquettes normales ou peu abaissees ; 

- hypofibrinogenemie majeure ( < 1 g/1) ; 

- diminution importante des facteurs V et VIII ; 

- PDF tres eleves alors que les D-Dimeres sont presque 
normaux ; 

- absence de complexes solubles ; 

- temps de lyse des euglobulines tres raccourci (< 15 mi- 
nutes). 

Insuffisance hepatique severe 

L’insuffisance hepatique peut s’accompagner d’une 
CIVD chronique. Celle-ci peut neanmoins manquer. On 
constate alors que : 

- le fibrinogene est normal ou peu abaisse ; 

- Tensemble des facteurs de la coagulation est abaisse 
alors que le facteur VIII est au contraire franchement 
augmente ; 

- les PDF sont absents ou peu augmentes ; 


Coagulation intravasculaire disseminee • 445 


TABLEAU II Diagnostic biologique des CIVD, fibrinogenolyse primitive, insuffisance hepatique severe. 




CIVD 

Fibrinogenolyse 

primitive 

Insuffisance hepatique 
severe 

Plaquettes 


tres diminuees 

N 

diminuees 

Fibrinogene 

v 

diminue 

tres diminue 

diminue 

Facteur V 


tres diminue 

diminue 

diminue 

Facteur VII + X 


diminues 

N 

tres diminues 

Facteur II 


diminue 

N 

tres diminue 

Facteur VIII 


N ou augmente 

diminue 

augmente 

AT 


diminue 

N 

diminue 

Complexes solubles 


presents 

absents 

absents 

Temps de lyse des euglobulines 

N ou raccourci 

tres raccourci 

N ou raccourci 

PDF 


augmentes 

tres augmentes 

N ou augmentes 

D dimeres 


augmentes 

N 

N 

TAT 


augmentes 

N 

N 

FI +2 


augmentes 

N 

N 

FpA 


augmentes 

N 

N 

PAP 


augmentes 

augmentes 

N 


N = normal. 


- les complexes solubles sont absents ; 

— le temps de lyse des euglobulines est normal ou peu 
raccourci. 

Evolution et traitement 

En l’absence de traitement, 1’evolution des CIVD se fait 
vers l’aggravation du syndrome hemorragique et la de- 
faillance viscerale multiple avec un risque de mortalite 
globalement apprecie a 80 %, mais fonction de la patho- 
logie sous-jacente qui a, elle-meme, son pronostic. 

Traitement de Taffection causale 

Le traitement de Taffection causale est prioritaire, par- 
fois suffisant pour corriger rapidement l’ensemble des 
troubles de l’hemostase. 


Traitement specifique de la CIVD 
Heparinotherapie 

Le recours a l’heparine peut paraitre paradoxal en cas de 
manifestations hemorragiques mais il peut etre neces- 
saire pour interrompre le « cercle vicieux » de la CIVD. 
II est preferable de debuter a doses faibles (5 a 10 U / 
kg/h) afin d’apprecier son effet sur le bilan biologique et 
les manifestations hemorragiques. En cas de reponse 
favorable (stabilisation ou amelioration de la thrombo- 
penie et de l’hypofibrinogenemie), les doses peuvent etre 
augmentees a 15 a 20 U/kg/h. 


Compensation du deficit des facteurs 
de la coagulation et de la thrombopenie 

En cas d’effondrement des facteurs de la coagulation et 
de syndrome hemorragique grave, la compensation du 
deficit des facteurs plasmatiques de la coagulation peut 
etre envisagee. Elle doit etre prudente et se faire sous 
couvert du traitement anticoagulant. 

L’apport incontrole des facteurs manquants entretient le pro- 
cessus de consommation, augmente la production de PDF et 
aggrave les troubles de I’hemostase. Le traitement substitutif 
ne doit done etre entrepris que lorsque la situation est a peu 
pres stabilisee. 

On recourt habituellement au plasma frais congele (10 a 
15 ml/kg) qui apporte tous les facteurs de la coagulation 
et limite le risque thrombogene. II peut etre necessaire 
d’apporter du fibrinogene (2 a 10 g/j). En cas de throm- 
bopenies severes, des concentres plaquettaires peuvent 
etre transfuses. 

Dans tous les cas, il est preferable de s’abstenir totalement de 
I'administration de PPSB qui, certes, a lavantage d apporter 
defagon concentree les facteurs vitamine K dependants mais 
augmentent le risque thrombogene du fait de leur contenu en 
facteurs actives de la coagulation (IXa, Ila, Vila). 


Concentres d’antithrombine 

L’effondrement des taux d’antithrombine supprime l’un 
des principaux mecanismes de defense contre l’activa- 
tion de la coagulation. Dans cette situation, surtout ren- 
contree dans les chocs septiques, les concentres d’anti- 
thrombine peuvent etre apportes a tres fortes doses (90 
a 120 U/kg/j). Ce traitement onereux doit etre reserve a 
quelques situations exceptionnelles. 


Anomalies hereditaires de la coagulation 

responsables de thrombose 

M. Aiach, M. Alhenc-Gelas 


L’hemostase est un systeme complexe faisant appel aux 
plaquettes, aux cellules endotheliales vasculaires et a un 
reseau de proteines plasmatiques. Ce mecanisme est 
normalement declenche dans le secteur extravasculaire 
pour colmater une blessure et arreter l’hemorragie. La 
thrombose resulte d’une activation de l’hemostase a 
l’interieur du systeme vasculaire. 

La thrombine est l’enzyme cle de l’equilibre entre la 
fonction hemostatique normale et les mecanismes qui 
limitent la formation et l’extension des thromboses. 
Generee localement et a forte concentration a la surface 
des plaquettes activees, elle recrute d’autres plaquettes, 
coagule le fibrinogene et accelere sa propre forma- 
tion en activant les facteurs V et VIII. Diluee dans le 
flux circulatoire, la thrombine est maintenue en dessous 
d’un seuil critique par plusieurs mecanismes inhibiteurs, 
dont l’antithrombine et le systeme de la proteine C sont 
les principaux. La defaillance de ces inhibiteurs, qui 
sont des antithrombotiques naturels, conduit a un risque 
thrombotique. 

Les anomalies constitutionnelles des mecanismes inhi- 
biteurs de la coagulation sont accompagnees, avec une 
frequence elevee, de complications thrombotiques dans 
les situations a risque classiques, voire spontanees. 


Antithrombine 

L’antithrombine (AT) (anciennement appelee AT III) est 
un inhibiteur de la thrombine, du facteur Xa et des 
autres serines proteases du systeme de la coagulation. 
La formation de complexes inactifs entre l’AT et les fac- 
teurs actives est considerablement augmentee en pre- 
sence d’heparine. In vivo, les molecules de sulfate d’hepa- 


rine presentes a la surface des cellules endotheliales ont 
la meme faculte que l’heparine d’activer l’AT. 

La relation entre thrombophilie et deficit en AT est clai- 
rement demontree. La transmission du deficit s’effectue 
sur le mode autosomique dominant, les heterozygotes 
ayant des concentrations diminuees de moitie. La preva- 
lence des deficits en AT dans la population generate est 
estimee entre 1/2 000 et 1/5 000. La notion d’un facteur 
declenchant tel que alitement, chirurgie, grossesse, est 
souvent retrouvee a l’origine d’un accident aigu chez un 
sujet delicitaire et ne doit pas dispenser de l’enquete etio- 
logique. 

Une mela-analyse de 62 families montre que la prevalence 
d’accidents thrombotiques cliniques chez les sujets porteurs 
d'un deficit en AT est de 51 %. 


Types de deficit 

• Les deficits de type I sont les plus frequents, caracteri- 
ses par la synthese reduite d’une proteine normale. 

• Les deficits de type II sont des deficits qualitatifs, 
caracterises par la synthese d’une proteine anormale, in- 
capable de neutraliser la thrombine (type II reactive site 
ou RS), ou incapable de fixer l’heparine (type II heparin 
binding site ou HBS). Cette distinction est importante : 
l’expression clinique observee dans les types II RS est 
identique a celle des types I ; en revanche, dans le type II 
HBS, le risque thrombotique est faible, voire compa- 
rable a celui des sujets non deficitaires, chez les heterozy- 
gotes. Le type II HBS est tres rarement observe a l’etat 
homozygote. 


448 • M. Aiach, M. Alhenc-Gelas 


Diagnostic des deficits 

L’association de methodes mesurant Tactivite de la pro- 
teine en presence et en Tabsence d’heparine avec une me- 
thode immunologique permet de faire le diagnostic et de 
typer le deficit. 

Le depistage s’effectue par la mesure de l’activite cofacteur 
de Theparine qui decele l’ensemble des anomalies. Cette 
mesure, pour etre specifique, doit utiliser la thrombine bo- 
vine ou le facteur Xa et mesurer la vitesse initiale de l’inhi- 
bition de l’une de ces proteases en presence d’heparine. 
Lorsque l’activite cofacteur de Theparine est abaissee 
( < 80 %), il est imperatif de realiser un dosage par une me- 
thode immunologique. Ce dosage permet de confirmer un 
deficit de type I si la concentration est inferieure a 80 %, et 
de suspecter un deficit de type II s’il existe une divergence 
avec l’activite cofacteur de Theparine. Dans ce cas, il est 
necessaire de mesurer l’activite antithrombine ou antifac- 
teur Xa en l’absence d’heparine (activite progressive) pour 
differencier les types II HBS et II RS. 

Le depistage des deficits hereditaires en AT doit se faire par 
la mesure de V activite cofacteur de Vheparine avec un subs- 
trat synthetique. Une activite basse ( <80%) doit etre veri- 
fiee sur un second prelevement qui permettra de mettre en 
ceuvre le dosage immunologique pour typer le deficit (tabl. I). 


TABLEAU I Differents types de deficit en antithrombine. 



Typel 

Type II 

RS 

HBS 

Activite cofacteur de Theparine (%) 

^ 80 

^80 

^80 

Activite antithrombine progressive (%) 

^80 

^80 

80-120 

Proteine immunoreactive (%) 

^80 

80-120 

80-120 


RS : reactive site ; HBS : heparin binding site. 


Systeme de la proteine C 


Ce systeme est base sur Vac t ion dune enzyme, la proteine C 
activee ( PCa), qui inhibe la generation de thrombine par pro - 
teolyse de deux facteurs de la coagulation, le facteur Va et le 
facteur Villa. La proteine C circule sous la forme dun zymo- 
gene vitamine K dependant (comme les facteurs II, VII, IX et 
X) qui est active par la thrombine fixee a un recepteur present 
a la surface de lendothelium vasculaire, la thrombomoduline. 
Sous cette forme, la thrombine perd ses proprietes prohemos- 
tatiques pour devenir Vactivateur dun mecanisme antithrom- 
botique. L‘ inter action de la PCa avec ses substrats, les fac- 
teurs Va et Villa, requiert sa fixation sur un phospholipide 
(plaquettaire ou endothelial) et la presence dun cofacteur 
proteique, la proteine S, autre proteine vitamine K depen- 
dante (fig. 1 ). 

A cote des deficits en proteine C, en proteine S, une ano- 
malie du systeme de la proteine C se traduit par une di- 
minution de Tactivite anticoagulante de la PCa purifiee, 
ajoutee au plasma du patient qui presente done une 
« resistance a la PCa » ; le facteur V, substrat de la PCa, 
est le support moleculaire de cette anomalie. 



Figure 1 Mecanisme d’action du systeme de la proteine C. 

Deficits hereditaires en proteine C 


Types de deficit 

— Deficits quantitatifs 

Les deficits quantitatifs (type I) ont une traduction Cli- 
nique plus ou moins severe. 

• Les sujets homozygotes ont une concentration cir- 
culate basse (0 a 30%). Certains d’entre eux presentent 
a la naissance des complications thrombotiques severes, 
avec frequemment un purpura fulminans. Elies en- 
trainent des sequelles neurologiques et/ou des amputa- 
tions consecutives aux necroses tissulaires. En l’absence 
de traitement par des concentres de proteine C, Tissue 
est rapidement fatale. Lorsqu’une faible concentration 
circulante de proteine C subsiste, les complications sont 
moins severes et se limitent a des thromboses veineuses 
profondes, apparaissant plus tardivement. 

• La forme heterozygote du deficit est beaucoup plus 
frequente et se traduit, comme le deficit en AT, par une 
maladie thrombo-embolique recidivante debutant a 
l’age adulte. Un certain nombre de sujets deficitaires res- 
tent asymptomatiques. 

— Deficits qualitatifs 

Les deficits qualitatifs (type II) represented environ 
10% de la totalite des deficits hereditaires. Il en existe 
deux types caracterises par une concentration circulante 
normale, associee soit a une activite proteasique dimi- 
nuee, decelee avec les methodes amidolytiques, soit a un 
defaut de Tactivite anticoagulante, decele seulement avec 
les methodes de coagulation. 

Diagnostic des deficits (tabl. II) 

Le diagnostic biologique des deficits hereditaires en pro- 
teine C est rendu difficile par la variete des anomalies 
moleculaires responsables du deficit. Des concentrations 
de proteine C entre 60 et 80 % sont observees aussi bien 
chez des sujets normaux que chez des sujets heterozygo- 
tes. De plus, les concentrations evoluent avec l’age et les 




Anomalies hereditaires de la coagulation responsables de thrombose • 449 


TABLEAU II Differents types de deficit en proteine C. 



Type l 

Type II 

AC 

AM 

Proteine immunoreactive (%) 

< 70* 

70-130 

70-130 

Activite amidolytique (AM) (%) 

<70* 

70-130 

<70 

Activite anticoagulante (AC) (%) 

< 70* 

< 70 

< 70 


* En cas de valeur inferieure a 30 %, suspecter un etat homozygote 
ou heterozygote composite. 


valeurs de reference sont sensiblement differentes d’une 
tranche d’age a l’autre. 

La methode de depistage qui doit etre utilisee en pre- 
miere intention est celle qui mesure l’activite anticoagu- 
lante de la proteine C. 

Lorsque la concentration observee avec cette methode 
fait suspecter un deficit ( ^ 70 %), un dosage immunolo- 
gique par une methode ELISA doit etre systematique- 
ment pratique. En effet, la concentration faible de la pro- 
teine (3 a 5 jo-g/ml) oblige a utiliser une methode tres 
sensible. La methode amidolytique permet de differen- 
cier les deficits qualitatifs affectant seulement l’activite 
enzymatique, et les deficits qualitatifs affectant l’activite 
anticoagulante globalement. 

Le diagnostic de deficit hereditaire ne peut se faire qu’en 
dehors de tout traitement par les antivitamines K, au be- 
soin lors d’une fenetre therapeutique, apres passage a 
l’heparine ou a un derive de bas poids moleculaire pen- 
dant le mois qui precede l’examen. II est imperatif de 
verifier que l’anomalie est permanente par un second 
examen et de rechercher le caractere hereditaire de l’ano- 
malie par une enquete familiale. Toutefois, l’existence de 
mutations de novo ne permet pas d’exclure le diagnostic 
dans les cas sporadiques. 


Deficit hereditaire en proteine S 

La proteine S est une glycoproteine synthetisee par les hepa- 
tocytes, les megacaryocytes et les cellules endotheliales de la 
paroi vasculaire. Dans la circulation, elle est liee a la C4b- 
binding protein (C4b-BP) de fafon quasi irreversible. Seule 
la proteine S libre, qui a I’etat normal represente 40 % de la 
proteine S totale, est fonctionnelle. 

La frequence reelle du deficit est difficile a estimer du fait 
des difficultes de diagnostic mais elle est plus elevee que 
celle du deficit en proteine C. La presentation clinique 
en est voisine. Quelques sujets avec une concentration 
tres basse de proteine S sont presumes homozygotes. 
Chez les heterozygotes, on observe essentiellement des 
thromboses veineuses profondes chez l’adulte, mais les 
thromboses arterielles ne sont pas rares. 

La concentration immunologique de proteine S peut 
etre mesuree par la technique de Laurell ou par dosage 
immuno-enzymatique. Pour mesurer la concentration 
de proteine S totale, les conditions analytiques doivent 
permettre la dissociation du complexe PS-C4b-BP (dilu- 


tion importante et incubation prolongee avec l’Ac dans 
la technique immuno-enzymatique). 

II existe trois types de deficits (tabl. Ill) : 

- le type I est caracterise par une diminution de 50 % de 
la concentration circulante ; 

- le type II est un deficit qualitatif. Les concentrations 
immunologiques de proteine S totale et de proteine S 
libre sont normales, mais l’activite anticoagulante de la 
proteine S est abaissee. Celle-ci se mesure par l’effet anti- 
coagulant exerce par le plasma du malade en presence 
de PCa et d’un plasma deplete en proteine S enrichi en 
facteur V bovin. Une autre technique est fondee sur l’uti- 
lisation de thromboplastine pour evaluer l’effet anticoa- 
gulant ; 

- dans le type III, l’anomalie se situe au niveau de la liai- 
son avec la C4b-BP et se traduit par une diminution de 
la concentration de proteine S libre. La fraction libre de 
la proteine S s’evalue par technique immuno-enzyma- 
tique, soit apres precipitation des complexes PS-C4b-BP 
par le PEG dans des conditions operatoires rigoureuses, 
soit avec un Ac monoclonal specifique de la forme libre 
de la proteine S. 

Les deficits en proteine S doivent done etre recherches par 
dosage systematique de la proteine S totale, de sa forme libre 
et de son activite anticoagulante. 


TABLEAU III Differents types de deficit hereditaire en pro- 
teine S. 


Type de deficit 

Proteine S 
totale (%) 

Proteine S 
libre (%) 

Activite anti- 
coagulante 

<%) 

1 Deficit quantitatif 

< 60 

<60 

< 60 

II Deficit fonctionnel 

normale 

normale 

< 60 

III Deficit de la 
fraction libre 

normale ou 
subnormale 

< 60 

< 60 


Comme pour le deficit en proteine C, les dosages doivent 
etre faits en dehors de tout traitement par les anti- 
vitamines K et de plus a distance d’un episode thrombo- 
tique qui pourrait perturber l’equilibre PS-C4b-BP. Le 
diagnostic de deficit hereditaire ne peut etre affirme 
qu’apres deux examens separes et une enquete familiale 
approfondie. 


Mutation Leiden du facteur V 

Lorsqu’on ajoute au plasma de la PCa purifiee, on observe 
normalement un allongement du TCA, du a I’effet anticoagu- 
lant de la PCa. L’anomalie du facteur V Leiden, une mutation 
Arg 506 Gin, supprime I’un des sites de clivage du facteur V 
et retarde son inactivation par la PCa. On observe done une 
resistance a la PCa. 

La mutation Leiden du facteur V affecte 5 a 10% des 
sujets d’origine caucasienne. Elle est observee dans pres 
de la moitie des families thrombophiliques et chez 20 % 
des individus ayant souffert d’au moins une thrombose 


450 • M. Aiach, M. Alhenc-Gelas 


veineuse. Le risque relatif de thrombose est de 5 a 10 
chez les heterozygotes et de 50 a 100 chez les homo- 
zygotes. Dans la grande majorite des cas, un facteur de 
risque circonstanciel (grossesse, alitement prolonge, 
chirurgie) est a l’origine de l’accident thrombotique. 

La mutation Leiden est associee au deficit en antithrom- 
bine, en proteine C ou en proteine S chez 10 a 20 % des 
sujets symptomatiques. 

Deux strategies permettent de depister l’anomalie : 

• La mesure de la resistance a la PCa, qui consiste a me- 
surer Pallongement du TCA apres ajout de PCa. Le pa- 
rametre utilise est le rapport du TCA mesure en presence 
et en l’absence de PCa. II se situe en dessous de 2 a 2,5 
(selon les techniques) chez les heterozygotes et en des- 
sous de 1,5 chez les homozygotes. Le test n’est interpre- 
table que chez les sujets ayant un TCA basal normal. 
Une variante du test qui utilise un plasma normal de- 
pourvu de facteur V le rend plus specifique. 

• La recherche de la mutation au niveau du gene par bio- 
logie moleculaire : les techniques utilisees amplifient par 
PCR un fragment dADN incluant le nucleotide mute, 
et la mutation est mise en evidence par une enzyme de 
restriction ou par une sonde oligonucleotidique speci- 
fique. 

L’interet de la recherche de la mutation au niveau 
du gene est de permettre un diagnostic de certitude et de 
differencier sans ambigui'te les heterozygotes des homo- 
zygotes. 

L existence dune seule mutation rend possible lutilisation 
des techniques de bio log ie moleculaire a des fins diagnos- 
tiques. 


Attitude therapeutique 

Deficits en antithrombine, proteine C, proteine S 
Deficit heterozygote 

Le traitement curatif classique de la maladie thrombo- 
embolique veineuse par HBPM ou par heparine non 
fractionnee, puis par antivitamine K, est generalement 
efficace chez les patients porteurs d’un deficit consti- 
tutionnel en AT, en proteine C ou en proteine S. Les 
patients deficitaires en AT peuvent presenter une rela- 
tive resistance a l’heparine qui oblige a utiliser des po- 
sologies plus fortes pour obtenir une anticoagulation 
satisfaisante. L’administration de concentres dAT est 
rarement necessaire. La duree du traitement anticoagu- 
lant oral sera discutee pour chaque patient en fonction 
de l’histoire thrombotique personnels et familiale. 

Chez les sujets deficitaires n’ayant pas d’antecedents de 
thrombose, il n’est generalement pas institue de traite- 
ment anticoagulant preventif systematique. En revan- 
che, une prevention (le plus souvent par HBPM) sera 
instauree dans toute situation a risque (intervention chi- 
rurgicale, alitement prolonge, grossesse et post-partum). 


Le port d’une contention elastique pourra egalement 
etre conseille dans certains cas. Le risque d’accident 
thrombotique survenant pendant la grossesse varie en 
fonction du type de deficit. Le risque apparait eleve pen- 
dant toute la grossesse et le post-partum chez les defici- 
taires en AT et le recours aux concentres d’AT est parfois 
necessaire pendant l’accouchement. II serait important 
en post-partum chez les patientes porteuses d’un deficit 
en proteine S. Les contraceptifs cestroprogestatifs sont 
totalement contre-indiques chez les femmes deficitaires. 
Un traitement anticoagulant oral ne doit jamais etre 
debute d’emblee sans couverture heparinique chez un 
patient porteur d’un deficit en proteine C. En effet, la 
chute rapide de la proteine C declenchee par la prise 
d’antivitamines K induit un desequilibre de la balance 
hemostatique qui a ete rendu responsable de la survenue 
de necroses cutanees. 


Deficit homozygote 

Chez les enfants porteurs d’un deficit homozygote ou 
heterozygote composite en proteine C presentant un 
purpura fulminans a la naissance, l’administration de 
concentre de proteine C purifiee est une therapeutique 
efficace. Ces concentres sont egalement utilises lors 
du relais heparine-antivitamine K chez les deficitaires 
adultes presentant des antecedents de necroses cuta- 
nees. 


Mutation Leiden du facteur V 

Ce facteur de risque ne s’exprime, le plus souvent, que 
dans des situations a risque de thrombose ou chez des 
patients porteurs d’autres facteurs genetiques de risque 
(deficit en proteine C, proteine S...). Les patients por- 
teurs de l’anomalie a l’etat heterozygote peuvent done 
rester asymptomatiques. Cependant, compte tenu de la 
forte prevalence de l’anomalie dans la population, de 
nombreux patients sont susceptibles d’etre porteurs de 
l’anomalie a l’etat homozygote ou d’autres anomalies ge- 
netiques a risque de thrombose. Le risque est alors pro- 
bablement beaucoup plus important dans les situations 
a risque (chirurgie, alitement, grossesse, prise de contra- 
ceptifs oraux). 

Une prophylaxie est proposee dans les situations haute- 
ment thrombogenes (chirurgie majeure, par exemplc 
chez les porteurs de la mutation a l’etat heterozygote 
sans histoire thrombotique personnels ou familiale et 
sans autre anomalie de la coagulation. Les heterozygotes 
avec histoire thrombotique sont traites de la meme 
fa^on que les patients porteurs d’un deficit en AT, en 
proteine C ou en proteine S. Chez les homozygotes et 
chez les heterozygotes porteurs d’une autre anomalie 
genetique, une prophylaxie est instauree dans toutes le^ 
situations a risque. L’attitude therapeutique est, bier: 
sur, discutee cas par cas. 


Traitements 


antithrombotiques 


B. Boneu, J. Sampol 


La prevention et le traitement des thromboses font appel 
a trois classes de medicaments. Les anti-agregants inter- 
fered avec une ou plusieurs fonctions plaquettaires, ils 
sont utilises principalement dans la prevention secon- 
daire des thromboses arterielles chez l’atheromateux. 
Les anticoagulants, heparines et antivitamines K, dimi- 
nuent la quantite de thrombine disponible pour coaguler 
le fibrinogene et activer les plaquettes. Ils seront utilises 
pour la prevention des thromboses veineuses et dans le 
traitement des thromboses veineuses et arterielles consti- 
tutes. Les thrombolytiques activent le plasminogene en 
plasmine, qui proteolyse le thrombus fibrineux, aboutis- 
sant dans les cas favorables a une repermeabilisaton du 
vaisseau thrombose. 


Anti-agregants plaquettaires 

Principaux anti-agregants et mecanisme d’action 
Aspirine 

L’aspirine (acide acetylsalicylique) bloque l’activite de la 
cyclo-oxygenase, enzyme qui transforme normalement 
l’acide arachidonique provenant de la membrane en en- 
doperoxydes, eux-memes ensuite convertis en throm- 
boxane A2, proagregant et vasoconstricteur dans les 
plaquettes, en prostacycline, anti-agregante et vasodila- 
tatrice dans les cellules endotheliales. L’effet de l’aspirine 
sur les plaquettes est immediat et irreversible. Apres une 
prise unique, il faut done attendre 8 a 10 jours, duree 
de vie normale des plaquettes, pour reverser totalement 
l’effet inhibiteur. En pratique, cependant, les plaquettes 
recuperent une competence hemostatique acceptable 
en 3 a 4 jours. L’effet sur les cellules endotheliales est 
reversible parce que ces cellules, contrairement aux pla- 


quettes, resynthetisent de la cyclo-oxygenase. Les doses 
d’aspirine actuellement recommandees varient de 75 mg 
a 350 mg/j. 

L’effet de V aspirine sur la cyclo-oxygenase est immediat et 
irreversible. Au-dessous de 100 mg/j, 1 a 2 jours sont neces- 
saires pour obtenir le plein effet anti-agregant. Au-dessus de 
100 mg, Veffet inhibiteur est immediat. 


Ticlid® (ticlopidine) 

Le Ticlid® inhibe l’activation des plaquettes par l’ADP. 
Apres absorption orale, il est metabolise par le foie, qui 
genere des metabolites qui empechent la liaison de 
l’ADP a son recepteur membranaire, l’activation des pla- 
quettes dependante de l’ADP, et de fagon ultime l’activa- 
tion de la GPIIb-IIIa, recepteur du fibrinogene. Ainsi, 
de fagon indirecte, le Ticlid® empeche la liaison du fibri- 
nogene a son recepteur, mecanisme de base de 1’agre- 
gation des plaquettes. Il exprime son plein effet anti- 
agregant apres 3 a 4 jours de traitement, et cet effet est 
irreversible. Apres arret du traitement, il faut attendre, 
comme avec l’aspirine, 8 a 10 jours pour reverser totale- 
ment l’effet du Ticlid®, mais en pratique, 3 a 4 jours sont 
suffisants pour normaliser le temps de saignement. La 
dose de Ticlid® recommandee est de 500 mg/j. 

Le Ticlid® peut entrainer des troubles digestifs (douleurs ab- 
dominales, diarrhee) qui cessent le plus souvent au bout de 
quelques jours. Plus graves sont les leucopenies ou les pancy - 
topenies qui surviennent au cours des 3 premiers mois du trai- 
tement, imposant une surveillance hematologique. 


Anticorps anti-GPIIb-IIIa 

Un Ac monoclonal murin humanise (Reopro®) anti- 
GPIIb-IIIa (recepteur plaquettaire du fibrinogene) se 
fixe irreversiblement a la GPIIb-IIIa et abolit l’agre- 


v_ 


452 • B. Boneu, J. Sampol 


gation des plaquettes de fagon irreversible, quelle que 
soit la voie d’activation. En raison du renouvellement 
des plaquettes, l’effet inhibiteur disparait en 2 a 
3 jours. 


Indications 

Les anti-agregants plaquettaires sont indiques dans la 
prevention des recidives d’accidents ischemiques chez les 
malades atteints d’arterite des membres inferieurs, d’ac- 
cident vasculaire cerebral ischemique permanent ou 
transitoire, d’infarctus du myocarde. Les anti-agregants 
sont egalement utilises dans la prevention de l’infarctus 
au cours de l’angor instable, au cours des procedures 
d’angioplastie transluminales, et pour conserver la per- 
meabilite des shunts arterio-veineux mis en place pour 
faciliter les seances d’hemodialyse. Un traitement anti- 
agregant ne necessite aucune surveillance biologique en 
dehors de celle de la tolerance hematologique pour le 
Ticlid®. 

L’allongement du temps de saignement ne predit ni le risque 

hemorragique, ni I’efficacite therapeutique. 


Heparines 


Structure, mecanisme d' action 
et pharmacocinetique 


Les heparines sont constitutes d’un enchainement li- 
neaire de glucosamine et d’acide glycuronique, diverse- 
ment sulfates. Les chaines polysaccharidiques ont un 
PM qui varie de 5 000 a 30 000 avec un pic de frequence 
maximal de 12 000 a 15 000. Un tiers de ces chaines 
porte une sequence specifique de 5 sucres (pentasaccha- 
ride) permettant la liaison a l’antithrombine. L’heparine 
entraine une modification de conformation de l’anti- 
thrombine, ce qui accelere son interaction avec les fac- 
teurs Ha, Xa, IXa, XIa et Xlla. L’inhibition du facteur 
Ha (thrombine) est fondamentale puisqu’elle supprime 
les boucles de retroactivation des facteurs V et VIII, ce 
qui empeche ou retarde la generation de thrombine et 
grolonge le TCA. 

A partir de l’heparine non fractionnee (HNF), divers 
precedes permettent d’obtenir des heparines de bas 
poids moleculaire (HBPM), compris entre 2 000 et 
10 000 avec un pic de frequence maximal a environ 
5 000. Les chaines dont le PM est superieur a 5 400 inhi- 
bent le facteur Xa et la thrombine, comme l’HNF, alors 
que les chaines dont le PM est inferieur a 5 400 inhibent 
le facteur Xa exclusivement (fig. 1). Le rapport anti- 
Xa/anti-IIa des heparines, qui est de 1 pour l’HNF, peut 

) 



HBPM 



HNF 



HNF 


Figure 1 Influence du poids moleculaire des chaines d’hepa- 
rine sur la catalyse de I’inhibition des facteurs lla et Xa pa' 
I’antithrombine. 

Sous reserve que la charne contienne plus de 18 saccharides 
I’heparine se lie a I’antithrombine par sa sequence pentasac- 
charidique et a la thrombine, exprimant son effet anti-l a 
(HNF). La formation de ce complexe ternaire n’est pas 
requise pour la catalyse de (’inhibition du facteur Xa pa 
I’antithrombine et, au-dessous de 18 saccharides, I’heparine 
n’aura qu’un effet anti-Xa (HBPM). 


varier de 1,5 (Innohep®) a 4 (Lovenox®, Fraxiparine* 
pour les HBPM, en fonction de la distribution de leur 
PM. 

Apres injection parenterale, la demi-vie de I'HNFest dose ot- 
pendante, elle est d’autant plus courte que la dose administre 
estfaible. liny a done pas de proportionnalite entre la don 
injectee et Veffet anticoagulant. 

La demi-vie des HBPM est en moyenne deux fois plus lonr ^ 
que celle de I’HNFet elle est independante de la dose. Air. : 
Veffet biologique dune dose donnee d'HBPM est beauc< 
plus previsible. Les HBPM sont eliminees par le rein, avec * 
risque d accumulation et de sur do sage en cas d’insuffisj- r 
renale. 


Traitements antithrombotiques • 453 


Indications , utilisation pratique et surveillance 
biologique (tabl I) 

Les heparines sont utilisees dans la prevention et le trai- 
tement des thromboses veineuses et des embolies pul- 
monaires. Elies sont utilisees egalement dans les diffe- 
rents types de thromboses arterielles a titre d’adjuvant 
et, avec prudence, dans la CIVD. Elies sont enfin utili- 
sees chaque fois que Ton veut anticoaguler le sang pour 
une circulation extracorporelle ou une angioplastie. En 
raison de leur efficacite parfois superieure et de leur plus 
grande simplicity d’utilisation, les HBPM remplacent 
aujourd’hui l’HNF dans beaucoup de ses indications. 

Prevention des thromboses veineuses, risque faible 
et modere 

L’HNF est utilisee par voie SC a la dose de 5 000 UI, 

2 a 3 fois par 24 heures (0,2 ml de Calciparine®, 2 a 

3 fois par jour). Les HBPM sont utilisees a des doses 
variant de 1 750 a 3 000 UI selon le produit. S’il s’agit 
d’une prevention postoperatoire, la premiere injection 
a lieu 2 heures avant l’acte operatoire, sauf en cas 


d’anesthesie rachidienne, ou la premiere injection est 
retardee 2 a 4 heures. 


Prevention des thromboses veineuses, risque eleve 

La notion de risque eleve peut resulter de l’age du pa- 
tient, de ses antecedents eventuels de thrombose, de la 
nature de ^intervention, notamment chirurgie du cancer 
ou orthopedique. Dans cette indication, l’HNF SC n’est 
pratiquement plus utilisee (necessite d’adapter les doses 
de fagon a obtenir un allongement du TCA a 1,2 fois 
le temps du temoin, 6 h apres l’injection, et done de 
controles biologiques frequents). Les HBPM sont actuel- 
lement utilisees avec une dose environ 2 fois plus elevee 
que dans le cas precedent. 

Traitement curatif des thromboses veineuses 
par l’heparine 

L’HNF peut s’administrer par voie SC (2 ou 3 injections/ 
24 h), ou par voie IV continue a l’aide d’un perfuseur. 
Les doses sont ajustees au poids (400 a 800 UI/kg/24 h) 
et au resultat de la surveillance biologique quotidienne. 


TABLEAU I Utilisation pratique des heparines dans la prevention et le traitement des thromboses veineuses. 


Indication 

Type d’heparine 

Mode d’administration 

Surveillance biologique 


(dose/24 h) 

Heure prelevement Resultat attendu 


HNF 


5 000 UI x 2 SC 
5 000 Ulx3 SC 


Inutile 

Prevention thrombose 
veineuse risque modere 

HBPM 

Clivarine® 

Lovenox® 

Fragmine® 

Fraxiparine® 

1 750 UI anti-Xa 

2 000 UI anti-Xa 

2 500 UI anti-Xa 

3 100 UI anti-Xa 


Inutile 


HNF 

Dose ajustee voie SC 

6 h apres injection 

TCA x 1,2 

Prevention thrombose 
veineuse risque eleve 

HBPM 

Clivarine® 

Lovenox® 

Fragmine® 

Fraxiparine® 

4 100 UI anti-Xa 

4 000 UI anti-Xa 

5 000 UI anti-Xa 
40 puis 60 Ul/kg 

a la 48 e heure 


Inutile 



400 a 800 UI/kg/24 h 
perfusion continue 

Indifferent 

TCA x 2 a 3 
Hepa 0,4-0, 6 Ul/ml 

Traitement curatif 

HNF 


SC x 3/24 h 

Mi-chemin entre 
2 injections 

avant injection 
suivante 

TCA x 2 a 3 
Hepa 0,4-0, 6 Ul/ml 

TCA x 1,5 
Hepa 0,15 Ul/ml 


HBPM 

Lovenox® 

Fragmine® 

Fraxiparine® 

Innohep® 

100 Ul/kg x 2 
100 Ul/kg x 2 
100 U/kg x 2 
170 U/kg x 1 

3-4 h apres 
3-4 h apres 
3-4 h apres 
3-4 h apres 

Hepa 0,6 a 1 Ul/ml 
Hepa 0,6 a 1 Ul/ml 
Hepa 0,6 a 1 Ul/ml 
Hepa 0,5 a 1,5 Ul/ml 


Quand I’HNF est administree en perfusion continue, il taut faire un bolus initial de 50 Ul/kg afin d’obtenir plus rapidement I’etat d’equilibre. La 
surveillance s’effectue au moins une fois par jour, parfois plusieurs fois au debut du traitement, en phase de recherche de posologie. 



454 • B. Boneu, J. Sampol 


Un traitement curatif par THNF doit etre surveille quotidien- 
nement par un TCA (eventuellement associe a Vheparinemie, 
en particulier s’il existe un allongement du TCA avant le 
debut du traitement). 

Les HBPM s’administrent par voie SC a raison de 2 in- 
jections de 100 UI anti-Xa/kg, 2 fois par 24 heures. 
Pour l’lnnohep®, la dose recommandee est de 170 UI/ 
kg en 1 seule injection par 24 heures. 

Pour les autres HBPM, lefficacite et la securite de doses 
comprises entre 150 et 200 Ul/kg, une fois par 24 heures, 
sont actuellement en cours d evaluation. 

Parce que les HBPM ne prolongent pas ou peu le TCA, 
la surveillance biologique est effectuee par heparinemie 
anti-Xa sur un prelevement fait 3 a 4 heures apres l’in- 
jection (pic d’activite). En raison du caractere predictible 
de l’effet pharmacologique, contrairement a celui de 
l’HNF, une seule mesure de rheparinemie est generale- 
ment necessaire. 

Un traitement curatif par HBPM peut n etre surveille qu une 
fois dans les 48 premieres heures du traitement par une hepa- 
rinemie anti-Xa. 

L’heparinemie doit etre comprise entre 0,6 et 1 UI anti- 
Xa/ml, lorsque l’HBPM est administree en 2 injections 
par 24 heures. Certains estiment que cette surveillance 
n’est pas indispensable. La duree du traitement d’une 
thrombose veineuse par l’heparine est, en regie, infe- 
rieure a 1 semaine, temps necessaire a l’equilibration du 
traitement AVK. 

En V absence de travaux suffisants effectues avec les HBPM, 
il demeure preferable de traiter les embolies pulmonaires par 
IHNF. Cette recommandation nest que provisoire. 

HBPM et angor instable 

Certains travaux suggerent que les HBPM peuvent rem- 
placer avantageusement l’HNF dans le traitement de 
l’angor instable. 


Accidents lies d V utilisation des heparines 

Au cours des traitements curatifs meme correctement 
conduits, un accident hemorragique survient dans 5% 
des cas. Ce risque est augmente chez le malade invalide 
et grabataire. II est moderement reduit par l’utilisation 
des HBPM. Meme en l’absence d’allongement important 
du TCA, un surdosage en HBPM augmente le risque 
hemorragique. 

En cas d' accident hemorragique, il peut etre necessaire d'ad- 
ministrer du sulfate de protamine en sachant que, in vitro, 
1 mg neutralise 150 a 180 unites dHNF. Le sulfate de pro- 
tamine ne neutralise que partiellement lactivite anti-Xa des 
HBPM. I l peut en trainer des reactions anaphylactiques. 

Les heparines peuvent aussi etre responsables de throm- 
bopenies. Les thrombopenies precoces et moderees (di- 
minution du chiffre des plaquettes de l’ordre de 20%), 
survenant au debut du traitement, sont frequentes et a 
negliger. Beaucoup plus graves sont les thrombopenies 


survenant entre le 5 e jour et la 3 e semaine du traitement, 
avec un pic de frequence au 8 e jour. Ces thrombopenies, 
de mecanisme immuno-allergique, resultent dans plus 
de 95 % des cas d’une immunisation contre le complexe 
facteur 4 plaquettaire-heparine. Il est imperatif de sur- 
veiller la numeration des plaquettes 2 fois par semaine 
au cours des traitements par HNF et HBPM, quelle que 
soit la dose administree. 

Le complexe facteur 4 plaquettaire-heparine est immuno- 
gene, et l Ac forme active les plaquettes en se liant par son 
fragment Fc au recepteur plaquettaire pour les IgG. Ces Ac 
peuvent se detec ter au laboratoire par des tests d'agregation 
ou par un test ELISA. 

Les HBPM entrainent moins de thrombopenies que 
l’HNF. Ces thrombopenies peuvent etre asymptoma- 
tiques, s’accompagner d’une aggravation de la throm- 
bose veineuse, de thromboses arterielles avec ischemie 
aigue et CIVD. Une thrombopenie induite par l’heparine 
impose l’arret immediat du traitement. Elle n’interdit 
pas une nouvelle administration d’heparine plusieurs 
semaines ou mois apres, dans la mesure ou les Ac ont 
disparu. Il faut alors surveiller tous les jours la numera- 
tion des plaquettes car une nouvelle immunisation est 
frequente et son delai de survenue plus court. 

Le danaparoide (Orgaran®) ou Thirudine (Refludan®) re- 
present ent des alternatives therapeutiques en cas de thrombo- 
penie induite par Vheparine. 


Antivitamines K 


Les AVK sont des medicaments derives de la coumarine 
(Sintrom®, Coumadine®, Apegmone®), ou de l’indane- 
dione (Pindione®, Previscan®), qui agissent par inhibi- 
tion competitive de la vitamine K au niveau de l’hepato- 
cyte (tabl. II). 


TABLEAU II Principales molecules a action antivitamine K 


Nomde speciality 

Denomination 

commune 

internationale 

Demi-vie 

plasma- 

tique(h) 

Posologie 

moyenne 

(mg/j) 

Derivescoumariniques: 

Sintrom® 

Acenocoumarol 

8-9 

2-10 

Coumadine® 

Warfarine 

35-45 

2-15 

Apegmone® 

Tioclomarol 

24 

4-8 

Derivesdel’indane-dione: 

Pindione® 

Phenindione 

5-10 

50-100 

Previscan® 

Fluindione 

31 

5-40 


Pharmacocinetique et biodisponibilite 

Exclusivement administres per os, les AVK sont tre- 
rapidement absorbes au niveau de la muqueuse intc- 
tinale, et circulent sous deux formes : une forme lib'i 


V 

Traitements antithrombotiques • 455 


seule active, et une forme liee a l’albumine de fagon 
reversible, inactive. Cette derniere forme peut represen- 
ter, selon les medicaments, jusqu’a 99% de la quantite 
totale des AVK presents dans la circulation. Selon les 
molecules, leur demi-vie plasmatique peut varier de 8 a 
45 heures. Les molecules a demi-vie longue permettent 
d’obtenir une meilleure stabilite de l’effet au cours du 
nycthemere. 

Ces molecules sont eliminees apres metabolisation par le 
foie, les metabolites etant excretes par les selles ou les 
urines apres avoir subi le cycle entero-hepatique. 

L administration d’A VKest proscrite pendant la grossesse, en 
particulier au cours du premier trimestre ( risque de malfor- 
mation fatale). D autre part, certains AVK passent dans le 
lait maternel, d’autres non (Coumadine® ). Ilest, en pratique, 
deconseille d’administrer ces molecules en periode d'allaite- 
ment. 

Divers facteurs peuvent moduler l’effet des AVK : 

- alimentation riche en vitamine K, qui diminue leur 
action ; 

- alteration de la flore intestinale, responsable de la syn- 
these endogene de vitamine K ; 

- utilisation d’huile de paraffine, qui ralentit Tabsorp- 
tion de vitamine K, ou abus d’alcool, qui ralentit la de- 
gradation des AVK ; 

- pathologies susceptibles de modifier Taction ou Telimi- 
nation des AVK (atteintes hepatiques ou renales) ; 

- medications associees qui interagissent avec les AVK 
(tabl. Ill) (diminution de la synthese ou de Tabsorption 
intestinale de la vitamine K, deplacement des AVK de 
leur site de liaison avec Talbumine, augmentation de 
Taffinite de Thepatocyte pour les AVK, modification du 
metabolisme hepatique des AVK, modification de Teli- 
mination des metabolites des AVK, modulation de la 
synthese des facteurs de la coagulation). 

II existe une importante variability interindividuelle de sen- 
sibilite aux A VK, fonction notamment de Vaffinite hepatique 
et de la vitesse de degradation du medicament. Une surveil- 
lance biologique rigoureuse est indispensable. 


TABLEAU III Interactions medicamenteuses avec les traite- 
ments antivitamine K. 


Potentialisateurs 

Inhibiteurs 

Aspirine 

Barbituriques 

AINS 

Hydantoi'nes 


Rifampicine 

Antibiotiques 

Diuretiques 

Sulfamides 

Contraceptifs oraux 

Antidepresseurs 

Pansements gastro-intestinaux 

Hypolipemiants 

Anti-acides 


Mecanisme d’action des A VK 

La vitamine K est indispensable a la synthese des fac- 
teurs II, VII, X, IX, de la proteine C, de la proteine S. 
Elle permet une reaction de carboxylation des precur- 


seurs de ces facteurs, les rendant capables de se fixer, en 
presence de Ca 44 , sur les phospholipides servant de sup- 
port aux reactions de coagulation. 

Les AVK agissent par inhibition competitive de la vita- 
mine K, empechant la reaction de carboxylation dans 
les hepatocytes et provoquant la synthese de formes bio- 
logiquement inactives, les PIVKA. La cinetique de dimi- 
nution des facteurs vitamine K dependants est differente 
pour chacun d’entre eux, d’autant plus rapide que la 
demi-vie du facteur est breve (fig. 2). 


Activite % 



Figure 2 Effet des AVK sur I’activite des facteurs vitamine K 
dependants. 


Instauration et surveillance du traitement 


Le traitement est toujours precede par un interrogatoire 
(etat psychologique et antecedents hemorragiques). II 
debute par Tingestion d’une dose quotidienne en 1 ou 
2 prises selon le medicament choisi. La phase d’equili- 
bration se fait sous controle biologique (tous les jours 
ou tous les 2 jours) jusqu’a obtention et stabilisation de 
Tanticoagulation desiree. Ensuite, un controle hebdoma- 
daire pendant le l er mois de traitement, puis mensuel ou 
bimensuel est suffisant. 

Devant une difficult e a obtenir le degre d 'anticoagulation 
souhaite, il convient de s’assurer que le patient prend effecti- 
vement le medicament, quil n existe pas d’ interaction medi- 
camenteuse ou alimentaire. Ces verifications effectuees, on 
peut augmenter la dose, sous surveillance biologique, et en 
tenant compte du delai d’action du produit. En cas dechec, 
un changement de molecule doit etre envisage. La warfarine 
(Coumadine®) est l AVK avec lequel on observe le moins de 
resistance. 

Differents tests de surveillance doivent etre pratiques : 

• La mesure de TINR est le test de choix. L’INR est cal- 
cule a partir du temps de Quick (TQ), qui explore 3 des 
4 facteurs de la coagulation deprimes par les AVK (II, 


456 • B. Boneu, J. Sampol 


VII et X). II donne un bon reflet de l’activite du medica- 
ment. 

L'INR se calcule selon la formule : INR = (TQ patient/TQ 
temoin) ,SI . 

L’ISIest une caracteristique determinee, pour chaque reach) 
thromboplastine, par rapport a me preparation de reference 
internationale. L’ISI tient egalement compte du type d’appa- 
reillage utilise. 

Ce mode d’expression du TQ presente, par rapport au 
« taux de prothrombine » (TP) traditionnellement uti- 
lise, l’avantage de minimiser la variability des resultats 
liee aux conditions operatoires (sensibilites differentes 
des thromboplastines aux AVK, diversite des instru- 
ments employes). 

L’INR permet la definition d’une zone therapeutique 
en fonction d’une indication clinique (tabl. IV), indepen- 
damment des conditions techniques de realisation du 
test. 


TABLEAU IV Zones therapeutiques exprimees en INR selon 
I’indication du traitement AVK (d’apres Derlon A et Fiessinger 
JN. Utilisation des antivitamines K en pratique medicale cou- 
rante. Sang, Thrombose, Vaisseaux, 1996; n° special: 15-21). 


• Le TCA est utile dans les relais HNF-AVK, et permet 
d’evaluer le risque hemorragique. II doit se situer entre 
1,5 et 2 fois le temps du temoin. En dehors des relais he- 
parine-AVK, le TCA ne permet en aucun cas d’apprecier 
l’equilibre du traitement AVK. 


Indications et contre-indications des AVK 

Les AVK sont utilises dans la prevention des thromboses 
ou de ses recidives, soit en premiere intention, soit en 
relais apres traitement heparinique curatif. Ils sont 
indiques dans le traitement des thromboses veineuses 
(phlebite, embolie pulmonaire), mais aussi en relais de 
l’heparinotherapie de la phase aigue, chez les porteurs 
de protheses valvulaires et vasculaires, dans les valvu- 
lopathies mitrales, dans les arteriopathies chroniques, 
dans les deficits constitutionnels en inhibiteurs de la coa- 
gulation ou en presence d’une resistance a la proteine C 
activee, chez les patients atteints d’un syndrome des anti- 
phospholipides. Les contre-indications des AVK sont 
l’hypertension arterielle severe, les lesions digestives sus- 
ceptibles de saigner, les affections hemorragiques, l’in- 
suffisance hepatique, les accidents vasculaires cerebraux 
recents, la grossesse. 


indications 


Taux de prothrombine 


INR 


» Prevention primaire des throm- 
boses veineuses (chirurgie 
a haut risque thrombotique) 

► Traitement des thromboses 
veineuses et embolies pul- 
monaires 

» Prevention des embolies sys- 
temiques en cas de : 

- prothese valvulaire tissulaire 

- fibrillation auriculaire 

- infarctus aigu du myocarde 

- cardiopathie valvulaire 


2-3 25-35 % 35-45 % 


» Prothese valvulaire mecanique 
► Embolies systemiques recidi- 
vantes 


3-4,5* * 15-25% 25-35% 


A : thromboplastine dont I’lSI est proche de 1. 

B thromboplastine dont I'lSI est proche de 2. 

* Le consensus nord-americain (1995) recommande, pour ces indi- 
cations, une zone d’INR plus basse, comprise entre 2,5 et 3,5. 


Complications des traitements AVK 

Des accidents hemorragiques peuvent survenir en pre- 
sence d’une lesion meconnue, ou lors d’un surdosage 
therapeutique. Si le saignement est peu important, l’arret 
provisoire du traitement peut suffire, la recuperation se 
faisant en 2 a 3 jours. Le traitement pourra ensuite etre 
repris en l’adaptant aux resultats biologiques. L’adminis- 
tration de vitamine K accelere la recuperation mais peut 
induire une resistance relative a la reprise du traitement. 

La vitamine K est administree a la dose de 5 a 10 mg, par 
voie IV lente ou SC. 

Si l’hemorragie est grave, il faut normaliser immedia- 
tement la coagulation par perfusion de PPSB. 


Relais heparine-A VK 

Lors du passage d’un traitement heparinique a un trai- 
tement AVK, l’heparinotherapie doit etre poursuivk 
jusqu’a obtention d’un TP-INR dans la zone therapeu- 
tique souhaitee et maintenue a la meme dose pendan 1 
48 heures apres que 1’INR ait depasse 2. 


Lorsque les resultats sont exprimes sous forme de TP, la 
zone therapeutique varie, en fonction de la sensibilite du reac- 
tif thromboplastine utilise, entre 15 et 45% (tabl. Ill), et 
doit done etre etablie pour chaque reactif. 

Compte tenu des habitudes, la plupart des laboratoires in- 
dique les resultats du TQ a la fois sous forme d’INR etde TP. 
L’utilisation de PINR ne s’applique qu a la surveillance biolo- 
gique des traitements A VK. 


Thrombolytiques 

Les thrombolytiques ou fibrinolytiques sont des medi 
caments utilises pour assurer la dissolution des depot 
intravasculaires de fibrine qui ne peuvent pas etre dis 
sous par les mecanismes physiologiques de la fibrinolyse 


Traitements antithrombotiques • 457 


et restaurer la permeabilite vasculaire de fagon aussi 
complete et aussi rapide que possible. Ils activent le plas- 
minogene en plasmine, enzyme effectrice de la fibrino- 
lyse. En pratique, seules les thromboses recentes (moins 
de 5 a 6 jours) sont accessibles a la thrombolyse. 

On distingue, d’une part, les activateurs agissant indiffe- 
remment sur le plasminogene libre et/ou lie a la fibrine 
(streptokinase, urokinase, complexe acyle streptokinase- 
plasminogene) et, d’autre part, les activateurs selectifs 
du plasminogene lie a la fibrine (t-PA, pro-urokinase). 
L’urokinase, la streptokinase, le t-PA recombinant (rt- 
PA) et FAPSAC sont les agents thrombolytiques actuel- 
lement utilises en France. 


Streptokinase (SK) 

Obtenue a partir de certaines souches de streptocoques, 
la SK est un activateur puissant du plasminogene. C’est 
une proteine antigenique. Les Ac immuns, presents a 
des taux variables chez tous les individus ayant presente 
une infection streptococcique prealable, peuvent neutra- 
liser la SK par formation d’un complexe Ag-Ac ineffi- 
cace. La streptokinase doit etre administree a des doses 
suffisantes pour neutraliser ces Ac et maintenir ensuite 
un taux eificace de medicament. Elle agit en deux temps, 
formant un complexe stcechiometrique SK-plasmino- 
gene, qui active a son tour une autre molecule du plasmi- 
nogene. 

Apres un traitement par la streptokinase, les Ac apparaissent 
au bout de 8 jours, ne revenant a un taux basal qu'au bout 
de 4 a 12 mois. Pendant cette periode, rhyperimmunisation 
rend impossible tout nouveau traitement a la streptokinase. 

La posologie et le mode d’administration sont fonction 
de l’indication. La SK est generalement utilisee par 
voie IV, en traitement continu a forte dose. Une dose 
de charge permet de saturer les antistreptokinases 
(350 000 UI en 30 a 40 min, sous couvert d’hydrocorti- 
sone), suivie d’une dose de 10 000 a 100 000 Ul/h pen- 
dant 10 a 48 heures, le traitement pouvant se poursuivre 
jusqu’a 4 jours en fonction de l’indication. Dans l’infarc- 
tus du myocarde, la SK est administree sous forme 
d’une dose flash : 1,5 million d’unites en perfusion de 
60 minutes. La voie intracoronaire est egalement utili- 
sable. 

Dans les premieres heures, V administration de la SK entraine 
une baisse import ante du taux de fibrinogene et de plasmino- 
gene et V apparition de PDF. 


Urokinase 

L’urokinase est une proteine bicatenaire qui active direc- 
tement le plasminogene en plasmine. Elle est utilisee en 
traitement IV continu, a fortes doses (4 000 Ul/kg/h 
durant 12 h) sans heparine, ou a doses moderees (1 500 
a 2 000 Ul/kg/h), durant 12 heures et associee a l’hepa- 
rine. Des doses plus faibles ont ete proposees dans le 
traitement prolonge des phlebites profondes. Dans l’in- 
farctus du myocarde, l’urokinase peut etre utilisee par 


voie intracoronarienne ou IV a la posologie de 3 millions 
d’unites en 90 minutes. En cas de surdosage, on observe 
une tendance hemorragique imposant d’arreter le traite- 
ment et/ou d’administrer des inhibiteurs de la fibrino- 
lyse. 

L’urokinase est obtenue a partir d ’urine humaine ou de cultu- 
res de cellules fatales de rein. 


Activateur tissulaire du plasminogene 

A l’etat physiologique, le t-PA transforme de fagon pre- 
ferentielle le plasminogene lie a la fibrine en plasmine. II 
est essentiellement fibrinolytique et peu fibrinogenoly- 
tique. 

Le t-PA est obtenu par genie genetique sous forme mo- 
nocatenaire (alteplase, Actilyse®) ou bicatenaire (dute- 
plase). II est utilise par voie IV a la posologie de 70 a 
100 mg en 90 minutes, dont 15 mg en bolus. En cas de 
surdosage, le risque hemorragique est majore et peut 
necessiter l’utilisation d’antifibrinolytiques. 


Acyl-enzymes (APS AC) 

Les complexes streptokinase acylee/lys-plasminogene 
sont inactifs mais se lient a la fibrine. La deacylation 
progressive du complexe entraine son activation au ni- 
veau du thrombus et done une thrombolyse localisee. 
Ces complexes sont antigeniques et soumis aux memes 
regies d’administration que la streptokinase. L’APSAC 
(anistreplase, Eminase®) est utilise par voie IV a la poso- 
logie de 30 mg IV en bolus dans l’infarctus du myocarde. 


Pro-urokinase recombinante 

C’est un precurseur monocatenaire de l’urokinase (scu- 
PA) qui peut etre hydrolyse par la plasmine en uroki- 
nase. Elle est preparee par genie genetique (saruplase). 
Elle peut activer directement le plasminogene en plas- 
mine seulement en presence de fibrine. Sa specificite 
pour la fibrine lui confere une activite fibrinogenolytique 
nettement inferieure a l’urokinase double chaine. 

La pro-urokinase n’ est encore utilisee qua titre experimental 
chez I’homme. 


Indications des thrombolytiques 

Les principales indications des medicaments thromboly- 
tiques sont l’infarctus du myocarde et les embolies pul- 
monaires graves. On peut aussi traiter les thromboses 
des protheses cardiaques, les obstructions des shunts 
arterioveineux. L’utilisation des thrombolytiques dans 
le traitement des thromboses veineuses profondes est 
plus discutee ; dans cette indication, le benefice des trai- 
tements thrombolytiques sur l’heparine apparait minime 
pour un risque hemorragique beaucoup plus eleve. 


458 • B. Boneu, J. Sampol 


Surveillance des tvaitements thrombolytiques 

La surveillance du taux de fibrinogene permet d’appre- 
cier Timportance de l’activite fibrinolytique circulante, 
bien qu’il n’existe pas de stride correlation entre l’inten- 
site de cette activite fibrinolytique et le risque hemorra- 
gique. Le TCA s’allonge considerablement au debut de 
la thrombolyse, puis tend a revenir vers la normale. Le 
retour du TCA a 2 fois la normale indique le moment 
favorable pour debuter rheparine. 

Compte tenu du risque eleve de re-occlusion apres thrombo- 
lyse coronaire, une heparinotherapie par voie IV puis SC est 
recommandee, en particulier en cas d utilisation de rt-PA. 
Elle est debutee precocement et poursuivie au minimum 2 a 
3 jours. La dose est ajustee de fagon a generer un TCA 


compris entre 1,5 et 2 fois le temps temoin. Ce traitement est 
ensuite relaye par un traitement A VK. 


Contre-indications et effets secondaires 

Les contre-indications sont les affections comportant un 
risque hemorragique, les antecedents chirurgicaux re- 
cents, la cirrhose, la grossesse (risque d’hematome retro- 
placentaire), un traitement a la SK datant de moins de 
6 mois (taux eleve d Ac anti-SK), les retinopathies diabeti- 
ques et l’age ( > 75 ans). Les traitements thrombolytiques 
peuvent entrainer des accidents hemorragiques mineurs 
ou majeurs, imposant l’arret du traitement et l’admi- 
nistration dantifibrinolytiques (aprotinine : Antagosan®, 
Trasylol® ; acide tranexamique : Exacyl®).